Ведение больного в клинике

1. Анамнез. Обращается внимание на состояние здоровья родителей, братьев, сестер (наличие у родственников системных заболеваний, геморрагических высыпаний и степень их выраженности). Уточняются аллергические заболевания и аллергические реакции на лекарственные препараты, продукты питания и пр. Выясняются перенесенные ребенком за 3-4 мес до появления ГВ заболевания, особенности питания, аллергические реакции на пищу, медикаменты, а также аллергические заболевания (нейродермит, бронхиальная астма, крапивница и др.). Необходимо уточнить, чти непосредственно предшествовало началу геморрагическогo синдрома (инфекционные заболевания, ангина, отит, профилактические прививки, укусы насекомых, инсоляция, погрешности в питании и др.). Через какoe время после воздействия провоцирующего фактора появились признаки геморрагического васкулита.

Первые симптомы заболевания: кожные высыпания (характер, локализация, распространенность), суставной и абдоминальный синдромы, общие симптомы. Какое лечение проводилось, его продолжительность и эффективность.

2. Клинические данные. Оценивается общее состояние ребенка, его физическое развитие. Подробно описывается характер высыпаний на коже и слизистых оболочках (количество, локализация, симметричность расположения, размеры и т.д.). Типичными высыпаниями при геморрагическом васкулите считаются пятнистопапулезные экссудативно-геморрагические элементы сыпи, симметрично расположенные преимущественно на разгибательных поверхностях нижних и верхних конечностей, ягодицах, ушных раковинах, реже на груди, спине, лице. Возможен иной характер сыпи: с некрозами, петехиальные, уртикарные, эритемоподобные, везикуло-некротические и другие высыпания. При суставном синдроме указывается его выраженность: отек, "поли- и моноартрит", нарушение функции, окружность суставов и др.

При абдоминальном синдроме описываются его проявления: боли в животе, тошнота, рвота, жидкий стул, примесь крови в стуле, задержка стула, форма живота, болезненность при пальпации, симптомы раздражения брюшины, цвет мочи, нарушение мочеиспускания. Оценивается состояние сердечно-сосудистой системы (возможна тахикардия, приглушение 1 тона, нечистота его или систолический шум на верхушке, экстрасистолия). Измеряется артериальное давление на руках и ногах с обеих сторон.

План обследования

1. Клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов и гематокрита, длительности кровотечения.

2. Биохимический анализ крови: общий белок, белковые фракции, CRB, серомукоид.

3. Определение иммуноглобулинов и циркулирующих иммунокомплексов, компонентов системы комплемента, ЦИК.

4. Исследование коагулограммы (время свертывания, VШ фактор, протромбиновый комплекс, фактор Виллебранда или агрегация тромбоцитов с ристомицином, антитромбин-Ш. свободный гепарин, фибриноген, продукты деградации фибриногена, растворимые комплексы фибрин-мономеров, этаноловый тест, протаинсульфатный тест).

5. Анализ мочи общий.

6. Анализ мочи по Нечипоренко, проба Зимницкого, клиренс по эндогенному креатинину, УЗИ почек и др. при почечном синдроме.

7. Копрограмма.

8. Осмотр ЛОР и стоматолога для выявления очагов хронической инфекции.

9. Вирусологическое обследование (вирусные гепатиты, ЦМВ и др.).

III. План динамического наблюдения.

1. Клинический анализ крови 1 раз в 10 дней.

2. Гематокрит - по показаниям.

3. Коагулограмма для контроля гипокоагуляционного эффекта проводимой терапии - по показаниям (при отстутствии эффекта от проводимой базисной терапии).

4. Биохимический анализ крови - по показаниям.

5. Анализ мочи общий 1 раз в 10 дней (при почечном синдроме - по мере необходимости),

6. Анализ мочи по Нечипоренко, проба Зимницкого — по показаниям. Необходимо ежедневно описывать состояние кожи и слизистых, отмечать новые высыпания с подробной их характеристикой, динамику геморрагических элементов, суставного, абдоминального синдромов, состояние сердечно-сосудистой системы, артериальное давление не реже 1 раза в 3 дня (при стероидной терапии - ежедневно), размеры печени, цвет мочи и кала.

ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ У ДЕТЕЙ

Лейкоз - это первичное опухолевое заболевание костного мозга, в основе которого лежит системная гиперплазия кроветворной ткани, сопровождающаяся омоложением состава периферической крови, костного мозга и появлением в организме очагов патологического экстрамедуллярного кроветворения.

Заболеваемость лейкозами в разных регионах колеблется от 2 до 5 на 100000 детей до 15 лет, с риском в возрасте 2-4 года. По данным Н.С. Кисляк острый лимфобластный лейкоз диагностируется в 80%, острый миелобластный - у 15% заболевших. Отмечают преобладающее число больных мальчиков над девочками.

Этиология. По имеющимся данным, лейкозы полиэтиологичны, так как не установлено одной какой-либо безусловно вызывающей лейкоз причины. Существует несколько теорий о возникновении лейкоза.

Химические вещества. Из экзогенных факторов, способных вызвать развитие лейкоза ведущая роль принадлежит бензолу и другим ароматическим углеводам. Бензол рассматривается как коканцерогенный фактор (Зорина Л.А., 1976), способствующий развитию лейкоза лишь в сочетании с какими-то эндогенными причинами. Установлено что, бензол метаболизируется цитохромами в печени до промежуточных продуктов, которые концентрируются в костном мозге и, возможно, превращаются энзимами гемопоэтических клеток (миелопероксидазой, эозинофильной пероксидазой, простагландин - Н - пероксидазой) в мутантные агенты (Smith и соавт., 1990).

Последние годы уделяется особое внимание пестицидам, так как они способны создавать высокую концентрацию в пище, и могут быть фактором риска развития солидных опухолей (Axebcon, 1987). Нитраты, содержащиеся в пище, могут преобразовываться в организме человека в мутагенные N – нитрозо-вещества (М.Б. Белогурова, 2002).

Lowengart и соавт. (1987) установили повышенный риск заболевания лейкозом детей, родители которых на работе были связаны с хлорированными растворителями, красками, метилэтилкетоном.

Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются нитрозомочевина, циклофосфамид, хлорамбутил и др. Эти вещества способны вызывать хромосомные аномалии (Raposa Varlony, 1990). Лейкозогенный эффект химиотерапевтических препаратов зависит от дозы и длительности химиотерапии.

Ионизирующая радиация. Радиационный этиологический фактор в последние десятилетия привлек внимание исследователей. На фоне повышения уровня ионизирующей радиации, в результате выпадения радиоактивных осадков, после испытания ядерного оружия, а также в результате применения в промышленности и медицине атомной энергии появились "радиационные" лейкозы. Установлено, что лейкозы возникают как при остром, так и при хроническом облучении. Это лейкозы, возникающие много лет спустя после взрывов атомных бомб; лейкозы у врачей-рентгенологов; у больных, которым в целях терапии применялись радиоизотопы и рентгеновское облучение. Для радиационного фактора как мутагена не требуется дополнительных условий и активаторов, он обретает наибольшую "самостоятельность". Получены данные об этиологической роли ионизирующей радиации в возникновении спонтанного лейкоза в обычных условиях жизни, без "облучения в анамнезе", в результате внедрения в организм искусственных радионуклидов, в частности стронция-90, цезия -137 (М. П. Павлова, 1996). Влияние ионизирующей радиации на возникновение лейкозов считается установленным.

Вирусная теория происхождения лейкозов доказана для большинства экспериментальных лейкозов птиц, грызунов, некоторых млекопитающих. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркетта и ретровируса HTLV (human T-cell limphotropic virus) в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Особое внимание уделяется роли ретровирусов в развитии лейкозов. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов, они оказались гомологичны генетическим локусам клеток человека, в том числе гемопоэтических. В настоящее время сформировалась точка зрения, что гены нормальных клеток человека, гомологичны вирусным онкогенам, выполняют определенные жизненно важные функции, но становятся потенциальными онкогенами, после того как произойдет их взаимодействие с вирусом. Поэтому такие гены в клетках человека принято называть проонкогенами. В настоящее время установлен механизм, с помощью которого ретровирусы трансформируют проонкогены нормальных клеток, в том числе гемопоэтических, в онкогены. Геном ретровируса представлен РНК, в ретровирусе содержится фермент обратная транскриптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее переписывает всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки, встраивается в ее геном и таким образом, оказывает влияние на генетически детерминированные процессы деления клетки, заставляя ее интенсивно пролиферировать и нарушая процесс дифференциации. В процессах пролиферации и дифференциации клеток огромную роль играет продукция определенных белков, кодируемых онкогенами - факторов роста (тромбоцитарного и эпидермального; тирозин, серии и трианинкиназы).

Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии. Известно, что генетические дефекты значительно увеличивают риск развития лейкозов. При болезни Дауна острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами характерна также для таких наследственных заболеваний, как анемия Фанкони, синдром Клайнфельтера, наследственная нейтропения, наследственная телеангиэктазия, синдром Вискотта-Олдрича.

Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов (проонкогенов), что приводит к последующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов.

Наследственная предрасположенность играет определенную роль в развитии лейкозов. Об этом свидетельствуют высокая частота (25%) развития лейкоза у близнецов (Harrison и соавт., 1980), а также то, что эмпирический риск развития лейкоза у сибсов, больных острым лимфолейкозом в 4 раза превышает риск в популяции (Н.А. Алексеев, 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза установлен доминантный тип наследования заболевания.

Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Hoots, 1987), что свидетельствует о возможности трансплацентарного лейкозогенеза.

У большинства пациентов причину развития лейкоза установить не удается.

Патогенез. О патогенетической сущности лейкозов известно, что лейкоз - это опухоль. В основе его лежит первичная патология клеток кроветворения, сопровождающаяся нарушением процессов их дифференцировки, возникновением клонов опухолевых (лейкозных) клеток. В настоящее время подтверждена роль мутации и определены признаки клоновости патологических клеток при лейкозах: первичная мутация возникает только в одной гемопоэтической клетке - предшественнице. При этом последняя утрачивает способность к нормальному созреванию, из нее возникает клон мутантных клеток, живущих по законам опухолевой прогрессии. Доказательством клоновой природы лейкозов является обнаружение в кариотипе большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций (Moor, 2002). Прогрессирующая пролиферация этих клеток приводит к поражению органов кроветворения и уменьшению плацдарма нормального гемопоэза.

Учение о развитии лейкозного процесса, понятие об опухолевой прогрессии при лейкозах ввел А. И. Воробьев в 1965 г. В настоящее время это учение разработано применительно ко всем формам лейкоза. Определены характерные для гемобластозов этапы развития; первый - образование доброкачественной моноклоновой опухоли. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков полиморфизма и атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани.

Первичный лейкозный клон некоторое время может сосуществовать с нормальным клоном, однако имеет значительное преимущество в росте и поэтому начинает постепенно вытеснять нормальный клон. Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутации, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной (рис. 8).

Предполагается, что подавление нормального кроветворения происходит вследствие существующей обратной связи между коммитированными (зависимые, подчиненные) и стволовыми клетками. Стволовые клетки вступают в дифференцировку только после снижения числа коммитированных клеток до определенного уровня.

Патогенез острого лейкоза

Онковирусы		Эндо- и экзоканцерогены		Облучение
	¯		¯		¯
Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной или лимфатической ткани
		¯
Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки (доброкачественный опухолевый рост)
	¯
Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома
	¯
Нарушение пролиферации и дифференцировки (злокачественный опухолевый рост)
¯		¯		¯
Накопление массы опухолевых клеток		Угнетение нормального кроветворения и иммунитета		Прогрессия опухолевого клона
	¯		¯		¯
Метастазирование в органы и ткани (циркулирующий метастаз)		Анемический, геморрагический, иммунодефицитный синдромы		Полное расстройство регуляции, устойчивость к лечебным мероприятия
	¯
Гиперпластический синдром, нарушения функции печени

Рис. 8. Схема патогенеза острого лейкоза (Румянцев А.Г.)

При лейкозах же большинство бластов обладает свойствами нормальных коммитированных, ограниченно полипотентных или унипотентных клеток - предшественников кроветворения и, следовательно, может подавлять дифференцировку нормальных стволовых клеток. Отсюда понятно угнетение нормального кроветворения при нарастании бластоза (А. И. Воробьев, М.Д. Бриллиант, 1985).

Свойство бластных клеток при острых лейкозах нашло отражение в виде утраты ферментной специфичности. Клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми по принадлежности к тому или иному ряду кроветворения. Это происходит в виде:

1) изменение ядра и цитоплазмы лейкозных клеток (вместо круглых появляются клетки неправильной формы с увеличением площади ядра и цитоплазмы). Любой бластной клетке присущи три основных свойства: базофилия цитоплазмы (голубой цвет), присутствие в ядре четко очерченных голубоватых ядрышек (нуклеол), нежная структура хроматина ядра (Г. И. Козинец и соавт., 1998). Различают три типа бластов:

- бласты I типа характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением (больше 1), отсутствуют цитоплазматические гранулы, хорошо видны нуклеолы в ядре, хроматин нежный, не конденсированный;

- бласты II типа сходны с бластами I типа, но уже видны отдельные признаки дифференциации. В цитоплазме обнаруживаются мелкие азурофильные гранулы, количество их обычно меньше 20. Ядро локализуется центрально, ядерно-цитоплазматическое соотношение низкое. Структура хроматина ядра - нежная;

- бласты III типа отличаются от бластов II типа наличием более чем 20 гранул в цитоплазме. При III типе ядерно-цитоплазматическое соотношение ниже, чем у бластов I типа, ядро расположено центрально. Клетки классифицируются как промиелоциты, если появляются следующие морфологические особенности: ядро располагается эксцентрично, хроматин начинает конденсироваться, определяется хорошо развитый аппарат Гольджи, цитоплазматические гранулы прикрывают ядро, ядерно-цитоплазматическое соотношение низкое.

2) способности лейкозных клеток расти вне органов гемопоэза ( пролифераты из лейкозных клеток находят в коже, почках, головном мозге и в мозговых оболочках), в различных органах они неравноценны и представляют разные этапы прогрессии;

3) скачкообразный или постепенный уход опухоли из-под контроля цитостатического воздействия (а также лучевого, гормонального);

4) нарастание процесса в виде выхода бластных элементов в периферическую кровь, перехода от лейкопении к лейкоцитозу.

Этапы, опухолевой прогрессии - это этапы злокачественности лейкоза. В основе данной прогрессии лежит нестабильность генетического аппарата лейкозных клеток, которым свойствен переход из неактивного состояния в активное. Раскрытие этапов лейкозного процесса имеет большое практическое значение, ибо главный его смысл заключается в поисках цитостатических препаратов, адекватных каждому этапу злокачественности.

Большую роль в развитии лейкоза играет нарушение иммунных механизмов защиты. Известно, что в организме человека постоянно происходит мутация клеток, в том числе и кроветворных. Однако мутировавшая клетка, характеризующаяся изменением генетического кода тут же распознается иммунной системой как чужеродная и уничтожается. При лейкозе деятельность иммунной системы нарушена, и клетка-мутант не уничтожается. Кроме того, нарушение системы иммунной защиты способствует развитию у больных лейкозами различных инфекционно-воспалительных заболеваний.

Классификация лейкозов у детей (Н.А. Алексеев, И.В. Воронцов)

Формы лейкоза у детей

1. Острый лейкоз. 2. Хронический лейкоз.

Форма и вариант острого лейкоза

1. Лимфоидная форма: лимфобластный лейкоз; плазмобластный лейкоз.

2. Миелоидная форма: миелобластный; промиелоцитарный; миеломоноцитарный; монобластный; эритромиелоз; базофильноклеточный; эозинофильный.

3. Мегакариобластный лейкоз.

4. Недифференцированный: с бластными клетками, дифференцирующимися в лимфобласты; с бластными клетками, дифференцирующимися в миелобласты; недифференцируемый вариант острого лейкоза (с бластными клетками со стабильными негативными цитохимическими реакциями).

Фаза (период)

1. Первично-активная фаза:

- начальный период;

- период выраженных клинико-гематологических проявлений;

- терминальный период.

2. Период ремиссии.

3. Период рецидива.

Синдром нейролейкоза.

Форма нейролейкоза. Менингиальная. Энцефалитическая. Менинго-энцефалитическая. Менинго-энцефаломиелитическая. Энцефаломиелитическая. Диэнцефальный синдром. Миелитическая. Эпидурит. Плексит. Полирадикулоневрит

Клиническая симптоматика острого лейкоза зависит от степени угнетения нормального кроветворения и выраженности внекостномозговых проявлений. Трудно указать другое подобное заболевание, при котором симптоматика была бы столь разнообразна, как при остром лейкозе. Это неоднократно подчеркивалось патоморфологами и клиницистами-гематологами. П.А. Бархаш писал: "Каждый случай острого лейкоза столь разнообразен, что должен быть описан". Следует подчеркнуть, что абсолютно патогномоничных симптомов острого лейкоза не существует, это особенно относится к начальному периоду заболевания. Можно выделить следующие варианты начального периода острого лейкоза:

- острое начало заболевания - наблюдается у 1/2 больных и характеризуется высокой температурой тела, выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глотании, болями в животе. Такое начало заболевания, как правило, трактуют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное заболевание, а при болях в животе принимают за острый аппендицит. При остром начале заболевания правильный диагноз острого лейкоза обычно устанавливается не ранее 2-3 недель после появления первых симптомов;

- начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями наблюдается у 10% больных и характеризуется кровотечением различной локализации (носовым, десневым, желудочно-кишечным и др.), появлением геморрагических высыпаний на коже;

- медленное начало - характеризуется развитием неспецифического симптомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лимфатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагий на коже в виде синяков. При медленном начале заболевания правильный диагноз ставится обычно через 4-6 недель, и решающую роль при этом играет исследование периферической крови;

- бессимптомное (скрытое) начало - наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как правило, значительных изменений не обнаруживается, иногда у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболевание выявляется при случайном исследовании периферической крови.

Начальный период характеризуется различной продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев. Периоды ухудшения сменяются кратковременным улучшением.

Стадия развернутой клиники острого лейкоза - это следствие интенсивной пролиферации, накопления злокачественных лейкозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела, головную боль, бледность, увеличение лимфатических узлов.

Клинически симптоматику развернутого периода заболевания можно сгруппировать в следующие основные синдромы: гиперпластический или пролиферативный, геморрагический, анемический, костно-суставной, интоксикационный, иммунодефицитный.

Реже встречаются легочно-плевральный и сердечно-сосудистый синдромы.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкозной инфильтрацией тканей. Он характеризуется безболезненным увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки. Лимфатические узлы имеют плотную консистенцию, безболезненные, подвижные, неспаянные между собой и окружающей тканью. У одних лимфатические узлы выражены повсеместно размерами от 1,0 х 2,0 до 3,0 х 4,0 см, у других обнаруживаются изолированные конгломераты в области шеи, в подмышечной области, средостении, в брюшной полости. Наиболее часто увеличиваются лимфоузлы в области шеи. Выраженное увеличение лимфатических узлов в средостении может привести к сдавлению верхней полой вены и нарушению оттока крови в правое предсердие с развитием синдрома верхней полой вены: одышкой, цианозом, отечностью шеи, набуханием шейных вен. Для гиперпластического синдрома характерны также гиперплазия десен и развитие тяжелого язвенно-некротического стоматита, что наблюдается при тяжелом течении процесса и расценивается как неблагоприятный диагностический признак. При этом происходит язвенно - некротическое поражение миндалин, слизистой оболочки полости рта, распространяющееся на глотку, пищевод. Миндалины увеличиваются, становятся рыхлыми, могут затруднять дыхание.

Лейкозная инфильтрация печени наблюдается практически при всех формах острого лейкоза, а также при развитии бластного криза у больных хроническим миелолейкозом, и может быть диффузной или очаговой. Более закономерна диффузная лейкозная инфильтрация. При остром миелоидном лейкозе наиболее характерно расположение лейкемических инфильтратов в периваскулярных пространствах, в то время как при остром и хроническом лимфолейкозе - преимущественно в портальных полях. Гепатомегалия также может быть результатом гипертрофии гепатоцитов при лейкемии. При пальпации определяется плотная консистенция печени, поверхность ее обычно гладкая, редко имеется ее болезненность. Печень может выступать на 3-7 см ниже края реберной дуги. Функциональная способность печени нарушена в различной степени. Иногда, несмотря на значительную гепатомегалию, функция ее страдает незначительно. Наиболее важным проявлением тяжелой печеночной дисфункции является желтуха, при этом следует учитывать ее различный генез. Желтуха может быть обусловлена присоединением вирусного гепатита, бактериального холангита, токсическим влиянием цитостатической терапии. Одной из причин желтухи может быть обструкция желчевыводящих путей увеличенными лимфоузлами, а также гемолиз эритроцитов.

Лейкозная инфильтрация селезенки в виде ее увеличения разной степени выраженности наблюдается почти у всех больных острым лейкозом. При остром миелобластном, реже - при лимфобластном лейкозе, могут развиваться инфаркты селезенки в связи с нарушением кровотока в ней за счет лейкозных инфильтратов и агрегатов клеток. Инфаркт селезенки проявляется интенсивными болями в области левого подреберья, увеличением селезенки, появлением шума трения брюшины над поверхностью селезенки. Инфаркт селезенки легко распознается с помощью метода ультразвуковой диагностики.

Увеличенные мезентериальные лимфатические узлы могут вызывать боли в животе.

Появляется выраженная болезненность при поколачивании костей за счет развития субпериостальных лейкемических инфильтратов. На коже появляются лейкозные инфильтраты в виде лейкемидов - распространенных красновато-синеватых папулообразных бляшек.

Тяжелым проявлением гиперпластического синдрома являются также выраженная болезненная инфильтрация яичек и поражение нервной системы - нейролейкемия.

Геморрагический синдром наблюдается у 50-60% больных с острым лейкозом и является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенией, повышением проницаемости и снижением резистентности стенки сосудов, нарушением коагуляционной активности крови в связи с дефицитом свертывающих факторов V, VII, протромбина, фибриногена, повышением фибринолитической активности.

Интенсивность геморрагических проявлений весьма вариабельна: от единичных петехиальных высыпаний на коже и слизистых до обширных внутрикожных кровоизлияний и носовых, десневых, реже желудочных, кишечных кровотечений. Выраженность кровотечений различная.

Анемический синдром закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге (в связи с прогрессирующей инфильтрацией злокачественной лейкозной тканью костного мозга), интоксикацией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге. У детей отмечается бледность кожных покровов и слизистых оболочек, нарастающая слабость, головокружение, головная боль, быстрая утомляемость, снижение аппетита. Выслушивается систолический шум на верхушке сердца.

Интоксикационный синдром сопровождает развернутый клинический период острого лейкоза и характеризуется нарастающей общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью, когда поты становятся проливными), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, оссалгиями, тошнотой и рвотой.

При остром лейкозе развивается иммунодефицитное состояние, характеризующееся резким нарушением клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарной функции лейкоцитов, снижением активности комплемента. Все это создает предпосылки для развития различных инфекционно - воспалительных процессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. Инфекционно-воспалительные заболевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к гибели больных. Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза, трансфузионной реакции, инфаркта селезенки, тромбофлебита, что требует дифференциальной диагностики с инфекционно - воспалительными заболеваниями.

Лихорадка вследствие самого лейкоза отличается от инфекционно - воспалительной лихорадки следующими особенностями:

- температура тела ежедневно выше, чем 38,7°С;

- длительность лихорадки более 2 недель;

- отсутствуют клинические проявления инфекции, аллергические механизмы лихорадки;

- отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпирическую антибактериальную терапию;

- лихорадка быстро исчезает после приема нестероидных противовоспалительных средств;

- посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;

- программное лечение острого лейкоза цитостатическими средствами вызывает стойкую нормализацию температуры.

У больных острым лейкозом часто развиваются синдромные нейтропении, при которых высок риск развития инфекционно-воспалительных процессов. Наиболее частыми возбудителями, являющимися причиной лихорадки при нейтропении, являются грамотрицательные (синегнойная палочка, кишечная палочка, энтеробактер, протей); грамположительные (золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, стрептококк зеленящий, пневмококк), анаэробные кокки и бациллы.

Костно-суставной синдром. Поражение костей часто наблюдается при остром лейкозе и проявляется болями в костях (у детей чаще в области длинных трубчатых костей, у взрослых - в области ребер, позвонков), иногда патологическими переломами, вследствие выраженного остеопороза. Изменения костной системы чаще наблюдаются при остром лимфобластном лейкозе. Боли в костях обусловлены кортикальной деструкцией и периостальными наслоениями, боли в спине связаны с поражением позвонков. Поражение костей диагностируется на основании клинических проявлений и данных рентгенографии костей. При рентгенологическом исследовании костной системы у больных лейкозом обнаруживаются 4 типа изменений: наиболее часто выявляют остеопороз, реже остеосклероз, кроме того, находят деструктивные изменения (остеолизис) и периостальные реакции с костными новообразованиями. Характерны повышенная прозрачность и уменьшение тел позвонков.

Под нейролейкемией (нейролейкозом) понимают развитие лейкозной инфильтрации в оболочках и веществе головного и спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы, что обусловлено метастазированием бластных клеток. Первый путь метастазирования бластных клеток - контактный, с костей черепа, позвоночника на твердую оболочку и дуральные воронки черепно-мозговых и спинальных нервов. Второй путь метастазирования - диапедезный - из сосудов мягкой мозговой оболочки в цереброспинальную жидкость и вещество мозга.

Нейролейкемия встречается у 12-18% больных острым лейкозом и резко ухудшает прогноз. Наиболее часто нейролейкемия развивается при Т-ОЛЛ, монобластном и миеломоноцитарном лейкозе. Клинические проявления нейролейкемии зависят от ее выраженности и локализации лейкозных инфильтратов. Различают несколько клинических форм нейролейкемии.

Менингеальная форма нейролейкемии проявляется интенсивными головными болями (вначале эпизодическими, а через 1-2 недели постоянными и очень сильными), тошнотой, рвотой, выраженной светобоязнью, гипералгезией, симптомами раздражения мозговых оболочек (ригидность мышц затылка, положительный симптом Кернига). Наблюдаются симптомы повышенного внутричерепного давления (застойные диски зрительных нервов при офтальмоскопии, появление на рентгенограммах черепа пальцевидных вдавлений). При исследовании цереброспинальной жидкости выявляются плеоцитоз за счет бластов (количество бластов в 1 мкл колеблется от нескольких десятков до нескольких тысяч), повышенное количество белка, сниженное количество глюкозы.

Энцефалитическая форма нейролейкемии характеризуется симптомами поражения головного мозга. У больных появляются интенсивные головные боли, нарушения сна (сонливость или бессонница), возможен бред, часто наблюдается выраженная заторможенность больных. Появляется очаговая симптоматика в виде признаков поражения ядер черепно-мозговых нервов, парезов мимической мускулатуры, языка. Могут иметь место тонико-клонические судороги, гемипарезы, моторная афазия. При исследовании цереброспинальной жидкости обнаруживаются небольшое количество белка, повышение уровня глюкозы при нормальном цитозе.

Менингоэнцефалитическая форма нейролейкемии клинически проявляется сочетанием симптоматики менингеальной и энцефалитической форм, а при исследовании цереброспинальной жидкости определяются плеоцитоз, белково-клеточная диссоциация, снижение уровня глюкозы.

Диэнцефальная форма нейролейкемии развивается при поражении диэнцефально-мезэнцефальной области и проявляется патологической сонливостью, нарушением терморегуляции (гипертермия, извращение нормального суточного ритма температуры, изотермия), развитием булимии (в то время как при отсутствии нейролейкемии аппетит резко снижен или даже отсутствует), жаждой, полиурией, нарушением дермографизма, повышением артериального давления. Поражение мезэнцефальной зоны может проявляться птозом век, парезом взора кверху. Исследование цереброспинальной жидкости выявляет нормальный или незначительно повышенный цитоз, повышение количества белка, снижение содержания глюкозы.

Менингомиелитическая форма нейролейкемии характеризуется появлением нижних парапарезов, нарушением походки, выраженными нарушениями функции тазовых органов, развитием корешковых симптомов. Исследование цереброспинальной жидкости выявляет нормальный цитоз и значительное повышение содержания белка (белково-клеточная диссоциация), повышение содержания глюкозы.

Полирадикулоневритическая форма нейролейкемии приводит к нарушению функции различных черепно-мозговых нервов, чувствительности в дистальных отделах рук и ног, снижением или исчезновением сухожильных рефлексов, часто болезненностью при пальпации нервных стволов.

Для диагностики нейролейкемии, кроме тщательного неврологического обследования, используются данные анализа цереброспинальной жидкости, нейроофтальмологическое исследование, компьютерная томография головного мозга. Особое значение имеет исследование клеточного состава цереброспинальной жидкости, нередко для более точного определения принадлежности клеток к тому или другому виду бластов приходится использовать моноклональные антитела, цитогенетический метод, определение ядерной терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (TdT). Использование этих методов особенно важно для диагностики поражения нервной системы на ранних этапах заболевания и при минимальной выраженности клинической симптоматики нейролейкемии.

Поражение органов пищеварения. Лейкемическая инфильтрация пищевода - редкое проявление лейкоза, однако при остром лимфолейкозе описана дисфагия.

Лейкозная инфильтрация кишечника обнаруживается при остром лейкозе достаточно часто, причем тонкий кишечник поражается чаще, чем толстый. Одним из наиболее опасных осложнений является некротизирующий энтероколит.

Тестикулярная инфильтрация односторонняя или двусторонняя, может наблюдаться и в период первой атаки, хотя чаще является отражением рецидива лейкоза. Наиболее часто поражение яичек наблюдается при остром лимфобластном лейкозе (обычно при Т-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ и О-ОЛЛ), среди нелимфобластных форм инфильтрация яичек наблюдается при миеломоноцитарном лейкозе. Лейкозная инфильтрация яичек проявляется их увеличением, чаще односторонним. Увеличенное яичко плотно, обычно безболезненное (реже наблюдается боль при пальпации). Кожа над пораженным яичком имеет цианотичный оттенок. Лейкозный характер поражения яичек может быть доказан результатами цитологическою анализа пунктата яичек. При наличии лейкозной инфильтрации яичек увеличивается вероятность рецидива лейкоза. У некоторых больных наряду с увеличением яичек наблюдается также увеличение придатка яичка.

Лейкозная инфильтрация яичников, особенно в начальном периоде лейкоза, прижизненно диагностируется нечасто. Клинически поражение яичников характеризуется их увеличением (чаще вовлекается левый яичник). У некоторых больных увеличенный, плотный, безболезненный яичник можно прощупать при пальпации живота в подвздошной области. Увеличение яичника обычно обнаруживается при гинекологическом и УЗ-исследовании.

Поражение почек. Лейкозная инфильтрация почек при остром лейкозе чаще отмечается в виде очаговых пролифератов, но в ряде случаев наблюдаются,диффузная инфильтрация почек и увеличение их размеров. Клинико – лабораторных связей между степенью увеличения почек и выраженностью нарушений функции почек не существует. Наиболее часто поражение почек проявляется изменениями мочи, а экстраренальные симптомы (артериальная гипертензия, отеки) отсутствуют. Более тяжелые поражения почек проявляются не только протеинурией, микрогематурией, но и повышением артериального давления, появлением отеков, гиперазотемией. Тяжелое повреждение почек может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Поражение легких. При остром лейкозе наблюдается пролиферация бластных клеток в межальвеолярных перегородках, в перибронхиальной, периваскулярной ткани. Чаще эти изменения бывают при остром лимфобластном и реже - при остром миелоидном лейкозе. Клинически лейкозная инфильтрация легких проявляется кашлем, одышкой, крепитацией или мелкопузырчатыми хрипами в различных отделах легких. Диффузная лейкозная инфильтрация легких может привести к тяжелой дыхательной недостаточности рестриктивного типа. У больных острым лимфобластным лейкозом возможно сдавление бронхов увеличенными медиастинальными лимфатическими узлами и лейкозными инфильтратами. У некоторых больных наблюдается очаговая или диффузная лейкозная инфильтрация плевры, что клинически проявляется симптоматикой фибринозного или экссудативного плеврита.

Для диагностики поражения плевры и легких при лейкозе используются рентгенография легких, анализ мокроты и плевральной жидкости (могут обнаруживаться бласты).

Лейкозная инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы у больных лейкозом, в основном, обусловлены интоксикацией, анемией, кровоизлияниями в мышцу сердца. Наиболее характерно приглушенность сердечных тонов, систолический шум над верхушкой и основанием сердца, расширение границ сердечной тупости, тахикардия, пульсация сосудов, возможны и тромбозы сосудов и тромбофлебиты. Может развиваться симптоматика экссудативного перикардита при вовлечении в патологический процесс перикарда. У больных острым лейкозом описана также полная атривентрикулярная блокада в связи с лейкозной инфильтрацией межжелудочковой перегородки, а поражение синусового узла проявляется синдромом слабости синусового узла, различными нарушениями сердечного ритма. Регистрируются диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным эхокардиографии.

Поражение глаз. Лейкозные инфильтраты могут обнаруживаться в различных отделах глаз, наиболее часто в области сосудистой оболочки, сетчатки, диска зрительного нерва, стекловидного тела, переднего отдела глаза. Клинически это проявляется болью в глазах, светобоязнью, слезотечением, снижением остроты зрения. При офтальмологическом исследовании выявляются интенсивная инъекция конъюнктивы, анизокория, инфильтрация радужной оболочки, отек роговицы. Офтальмоскопия выявляет на сетчатке желтовато-белые очаги лейкозной инфильтрации, а также выраженные очаги геморрагии.

Лейкемическая инфильтрация кожи наблюдается чаще у больных с острым миелоидным лейкозом и редко у больных острым лимфобластным лейкозом.. Лейкозные поражения кожи выглядят в виде плотных диффузных, слегка выступающих над кожей образований различного цвета - от темно-коричневых до красных, иногда это узелковые образования. Лейкозные кожные инфильтраты располагаются на разных участках тела, иногда они обнаруживаются на волосистой части головы, в проекции ребер, костей таза. Кожные лейкемиды могут сопровождаться интенсивным зудом. Перечисленные клинические синдромы характеризуют период развернутых клинико-гематологических проявлений острого лейкоза у детей.

В терминальный период лейкоза на передний план выступают общие симптомы, связанные с глубокими, необратимыми изменениями в жизненно важных органах, с утратой иммунологических свойств организма. Больные находятся в состоянии тяжелого токсикоза, адинамичны, сонливы, иногда апатия сменяется возбуждением, возникают бред, галлюцинации. Дети неохотно вступают в контакт, некоторые проявляют агрессивность. У всех детей имеют место резкое снижение аппетита вплоть до полной анорексии, рвота, нередко с кровью, нарастающее истощение.

Появляются признаки сердечно-сосудистой недостаточности: одышка, пастозность, чаще на лице и нижних конечностях, иногда отеки, смещение границ сердца, глухость сердечных тонов, наличие систолического шума над всей областью сердца, ритм "галопа", аритмия. Пульс слабого наполнения, частый, малый. Артериальное давление часто снижено, венозное - повышено. У всех детей - резкая бледность кожного покрова и слизистых оболочек, имеется геморрагический синдром, у большинства из них резко выраженный, который проявляется кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, длительными носовыми и десневыми кровотечениями. В некоторых случаях отмечаются гематурии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг. Периферические лимфатические узлы, как правило, увеличены. Усиливаются костно-суставные и абдоминальные боли. Отмечается увеличение печени и селезенки. Значительно чаще, чем в период полного развития болезни, появляются некротические поражения кожи и слизистых. Присоединяется вторичная инфекция с развитием тяжелых осложнений септического характера, довольно часты пневмонии, которые фактически и завершают лейкозный процесс.

Лабораторные данные и инструментальные исследования.

Общий анализ крови - важнейший метод исследования. Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:

- анемия - характерный признак острого лейкоза, обусловлен снижением продукции эритроцитов в связи с замещением нормального эритроидного ростка лейкозными клетками, кровотечениями. Анемия обычно нормохромная, нормоцитарная;

- ретикулоцитопения;

- тромбоцитопения, количество тромбоцитов редко бывает нормальным;

- изменение общего количества лейкоцитов - значительное увеличение количества лейкоцитов (более 100 х 10 ⁹/л, лейкемическая форма лейкоза) наблюдается у 15-20% больных острым лейкозом за счет лейкозных клеток, у остальных больных количество лейкоцитов в периферической крови может оказаться увеличенным незначительно (сублейкемическая форма) или даже снижено (алейкемическая форма). Таким образом, при алейкемической форме лейкоза наблюдается синдром панцитопении (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);

- появление бластов в периферической крови. Бластные клетки практически при всех формах острого лейкоза выглядят крупными клетками, с большим ядром (оно занимает почти всю клетку), которое отличается нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрьшками. Цитоплазма бластов представлена узким ободком голубоватого или голубовато-сероватого цвета с единичными мелкими гранулами или без гранул. Здесь же следует подчеркнуть, что, как указывает А. И. Воробьев, "безусловно обязательным для диагностики является установление классической структуры ядра бластных клеток: нежно-хроматиновой-тонкосетчатой с равномерными окраской и калибром нитей хроматина". При лейкемической форме острого лейкоза количество бластов в периферической крови может быть большим (от 5-6 до 80-90%), при алейкемической форме количество бластов невелико или они отсутствуют;

- уменьшение количества зрелых нейтрофилов;

- феномен "провала" ("лейкемического зияния") - отсутствие (выпадение) промежуточных форм между бластными клетками и зрелыми нейтрофильными гранулоцитами, т.е. практически полное отсутствие юных, палочкоядерных лейкоцитов и малое количество сегментоядерных лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем бласты (например, промиелоцитов), однако их количество, а также количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен "провала" сохраняется;

- исчезновение эозинофилов и базофилов;

- увеличение СОЭ.

Анализ пунктата костного мозга (миелограмма) - является обязательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчеркнуть, что содержание бластных клеток в костном мозге является решающим признаком в диагностике заболевания. Для острого лейкоза характерны следующие данные миелограммы:

- количество бластов составляет от 25% до тотального замещения костного мозга опухолью. Одновременно может наблюдаться анаплазия бластных клеток - наличие складчатости, вдавлений, фрагментаций, вакуолизация ядра. Если количество бластов не превышает 20%, говорят о малопроцентном лейкозе;

Таблица 13

Нормальная миелограмма (Козинец Г.И. и соавт., 1998)

Клеточные элементы	Содержание,%
Недифференцированные бласты	0.1 - 1.1
Клетки гранулоцитарного ряда	Миелобласты Промиелобласты Нейтрофильные миелоциты Нейтрофильные метамиелоциты Палочкоядерные нейтрофилы Сегментоядерные нейтрофилы Эозинофильные миелоциты Эозинофильные метамиелоциты Палочкоядерные эозинофилы Сегментоядерные эозинофилы Базофильные миелоциты Базофильные метамиелоциты Палочкоядерные и сегментоядерные базофилы	0.1 - 3.0 0.5 - 5.0 7.0 - 20.0 8.0 - 18.0 9.5 - 23.7 12.0 - 24.0 0.5 - 4.0 0.1 - 2.2 0.0 - 2.0 0.1 - 5.0 0.0 - 0.1 0.0 - 0.3 0.0 - 0.5
Клетки эритроидного ряда (красный росток)	Проэритробласты Базофильные эритробласты Полихроматофильные эритробласты Оксифильные эритробласты Полихроматофильные нормобласты Оксифильные нормобласты	0.2 - 1.01 0.8 - 3.5 7.5 - 15.0 0.1 - 1.0 6.0 - 15.0 0.0 - 1.0
	Лимфоциты Моноциты Плазматические клетки Мегакариоциты Количество мегакариоцитов в мкл Количество миелокариоцитов в тыс. в 1 мкл Соотношение лейко/эритро	6.0 - 15.0 0.1 - 2.5 0.0 - 1.5 0.3 - 0.5 50 - 150 42.0 - 195.0 3:1 - 4:1

Примечание: соотношение лейко/эритро - это лейко-эритробластическое отношение, отражает процентное соотношение клеточных элементов лейкоцитарного и эритробластического ростков.

- выраженная редукция эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением количества соответствующих клеток.

Следует заметить, что пунктаты костного мозга больного острым лейкозом и мазки периферической крови следует хранить постоянно. Это объясняется необходимостью изучения и сравнения предыдущих и последующих стернальных пунктатов в ходе постановки диагноза лечения цитостатическими средствами. В таблице 13 приведены показатели нормальной миелограммы.

Трепанобиопсия подвздошной кости производится, когда цитологический анализ миелограммы не позволяет с уверенностью поставить диагноз острого лейкоза. Трепанобиопсия крыла подвздошной кости является методом прижизненного гистологического исследования костного мозга. В трепанате подвздошной кости при остром лейкозе обнаруживаются характерные признаки, которые М. Г. Абрамов (1974) описывает следующим образом: "гистологическая картина характеризуется наличием недифференцированных бластных клеток; элементы гранулоцитарного ряда и эритробластного ростка бывают почти полностью вытеснены; резко уменьшено содержание мегакариоцитов или они полностью отсутствуют; костные перекладины атрофичны и уменьшены в количестве″.

Морфологическая классификацияострого лимфобластного лейкоза согласно группе FAB выделяет 3 морфологических варианта острого лимфобластного лейкоза (LI, L2, L3) на основании оценки размера опухолевых клеток, размера и формы ядра, количества нуклеол, цвета цитоплазмы, соотношения величины и выраженности цитоплазмы, структуры ядерного хроматина (табл. 14).

Более 90% случаев ОЛЛ у детей относится к варианту L1, 5-15% к L2 и менее 1% к L3.

Таблица 14