Пример четырехкомпонентной терапии туберкулеза (у взрослых) под непосредственным наблюдением, включающий 62 дозы препаратов
| ^ Первые 2 недели (ежедневно) | |||
| Изониазид | 0,3 г | ||
| Рифампицин | 0,6 г | ||
| Рифампицин | 1,5 г Масса тела до 50 кг | 2,0 г Масса тела 51 – 74 кг | 2,5 г Масса тела больше 75 кг |
| Стрептомицин | 0,75 г Масса тела до 50 кг | 1,0 г Масса тела 51 – 74 кг | |
| ^ 3 – 8 неделя (2 раза в неделю) | |||
| Изониазид | 15 мг/кг | ||
| Рифампицин | 0,6 г | ||
| Рифампицин | 3,0 г Масса тела до 50 кг | 3,5 г Масса тела 51 – 74 кг | 4,0 г Масса тела больше 75 кг |
| Стрептомицин | 1,0 г Масса тела до 50 кг | 1,25 г Масса тела 51 – 74 кг | 1,5 г Масса тела больше 75 кг |
| ^ 9 – 26 неделя (2 раза в неделю) | |||
| Изониазид | 15 мг/кг | ||
| Этамбутол | 0,6 г |
Некоторые исследователи сообщают о хороших результатах 4- и даже 2-месячных курсов химиотерапии легких форм туберкулеза. Однако большинство специалистов не рекомендует прекращать лечение ранее, чем через 6 мес.
3.8. Побочные эффекты и осложнения при фармакотерапии туберкулеза
Побочные действия противотуберкулезных препаратов также ограничивают возможности проведения полноценной химиотерапии, особенно при использовании стандартных курсов химиотерапии. Химиопрепараты, оказывая токсическое, сенсибилизирующее действие на организм больного, могут вызывать различные побочные эффекты.
Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболеваний печени, желудка, почек, сердечно-сосудистой системы и пр. Поэтому при выборе химиопрепаратов по возможности следует избегать назначения средств, которые противопоказаны или могут вызвать побочные реакции. При этом следует иметь в виду, что побочное действие скорее выявляется при назначении максимальных терапевтических доз. Одновременное применение различных патогенетических средств может предупредить или ликвидировать побочные действия химиопрепаратов.
Отмена их производится только при явлениях полной непереносимости или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений. Вместе с тем, мы не смогли выявить существенного повышения частоты побочных реакций в зависимости от увеличения числа химиопрепаратов. Так, применение 3-х противотуберкулезных препаратов способствует проявлению побочных реакций у 17,5% больных, 4-х препаратов — у 18,2%, 5-ти — у 22,7%. Однако побочный эффект химиопрепаратов в 23 раза чаще проявлялся у больных, имеющих сопутствующие заболевания.
Для раннего распознавания побочных реакций используются иммунологические тесты с химиопрепаратами. Десенсибилизирующие средства, кортикостероидные препараты, экстракорпоральные методы лечения ликвидируют побочное действие химиопрепаратов у 64% больных без их отмены, и только у 36% приходится заменять препарат, вызвавший побочный эффект.
Также осложняющим моментом в лечении туберкулеза, особенно учитывая длительность химиотерапии, являются побочные действия химиопрепаратов: токсические, аллергические, токсико-аллергические.
3.9. Особенности фармакотерапии туберкулеза
Для терапии туберкулеза легких у детей применяют изониазид (10 мг/кг, но не более 0,3 г, ежедневно) и рифампицин (15 мг/кг, не более 0,6 г, ежедневно) в течение 12 мес. Стрептомицин (20 мг/кг) или этамбутол (15 мг/кг) могут быть добавлены в тяжелых случаях. При туберкулезном менингите дополнительно назначается пиразинамид.
Для лечения асимптоматической инфекции у детей обычно используется монотерапия изониазидом (10–15 мг/кг) в течение 1 года.
При беременности терапия изменяться не должна. Из препаратов I ряда противопоказано применение стрептомицина (ототоксичность для плода). С осторожностью следует использовать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (возможная тератогенность). В связи с тем, что большинство препаратов II ряда противопоказаны, при необходимости их применения следует рассмотреть вопрос о возможном прерывании беременности.
При нарушении функции почек нет необходимости в изменении режима дозирования изониазида и рифампицина, однако, так как эти препараты удаляются при диализе, их следует принимать после этой процедуры. При тяжелой почечной недостаточности этамбутол и пиразинамид применяют в дозе 8–10 мг/кг и 15–20 мг/кг соответственно. Необходимо избегать применения стрептомицина и других аминогликозиды; если они все-таки назначены, то обязателен мониторинг их концентрации в сыворотке крови.
Обычно используется схема 2HR/6HR.
При патологии печени в большинстве случаев нет необходимости в изменении выбора притивотуберкулезных препаратов и их дозирования. Однако при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется терапия изониазидом и этамбутолом (+ стрептомицин) в течение 1,5–2 лет.
При остром вирусном гепатите по возможности следует отложить химиотерапию до разрешения гепатита или назначить схему 3ES, а затем 6HR.
При развитии туберкулеза на фоне иммуносупрессивной терапии назначаются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Нет острой необходимости в отмене иммуносупрессивных препаратов.
При терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, особое внимание следует обратить на высокую вероятность лекарственного взаимодействия. Так как рифамицины (рифампицин и рифабутин) взаимодействуют с ингибиторами протеаз и с ингибиторами обратной транскриптазы, данные препараты нельзя принимать совместно. В связи с этим применяют альтернативные режимы терапии, не включающие рифампицин и рифабутин (комбинации изониазида, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола). Продолжительность терапии в этом случае базируется на клинической эффективности и обычно составляет не менее 9–12 мес. (не менее 6 мес. после исчезновения микобактерий в мокроте).
Особенности терапии туберкулезного менингита заключаются в том, что кроме комбинации изониазида, пиразинамида и рифампицина, многие авторы в тяжелых случаях рекомендуют применение глюкокортикоидов (60–80 мг/сут. по преднизолону) с последующим снижением дозы через 1–2 нед. и полной отменой через 4–6 нед.
3.10. Патогенетическая фармакотерапия туберкулеза
Для ускорения процессов заживления в настоящее время используется большой арсенал патогенетических средств и методов. Из наиболее широко применяемых средств патогенетической терапии следует отметить использование негормональных противовоспалительных средств, которые можно присоединить к химиотерапии в течение первой фазы лечения, в том числе и на ранних его этапах. При необходимости применения кортикостероидов их сочетают с иммуномодулирующими препаратами (тактивин, тималин, левамизол, лейкинферон и др.). Последние могут применяться и самостоятельно (дополнительно к химиотерапии) при наличии изменений Т-лимфоцитов и снижении их функции. Для стимуляции репаративных процессов при замедленной регрессии туберкулезных изменений используют туберкулин, вакцину БЦЖ, а также неспецифические биологические средства (пирогенал, продигиозан, различные тканевые препараты).
В последние годы широко применяют физиотерапевтические методы: ультразвук, индуктотермию, дециметровые волны, КВЧ и различные виды лазерного изучения. При остропрогрессирующих формах туберкулеза для уменьшения интоксикации проводят внутривенное лазерное облучение крови, плазмаферез и гемосорбцию, озонирование, а также лечение антиоксидантными средствами и антикининовыми препаратами. Таким образом, патогенетические средства, применяемые при туберкулезе, весьма многочисленны, поэтому перед врачом стоит задача выбрать наиболее обоснованный метод лечения .
3.11. Эффективность фармакотерапии туберкулеза
Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:
массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней МБТ к применяемым химиопрепаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению;
создаваемая концентрация препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (нефагоцитированные) МБТ;
свойство химиопрепаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.
Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по нескольким параметрам:
клиническим: (уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации и грудных жалоб);
микробиологическим (уменьшение массивности бактериовыделения по данным количественной ее оценки);
рентгенологическим (уменьшение инфильтративно-воспалительных изменений в легких и заживление каверн).
При недостаточном эффекте химиотерапии целесообразнее всего менять режим химиотерапии не позже, чем через 2–3 месяца лечения.
При проведении химиотерапии важной задачей является обеспечение регулярного приема больным назначенных химиопрепаратов в течение всего периода лечения. Нерегулярный прием может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса. Методы, обеспечивающие регулярность химиотерапии, тесно связаны с организационными формами лечения в больничных (санаторных) и амбулаторных условиях.
3.12. Проблемы фармакотерапии туберкулеза
Наиболее важной проблемой химиотерапии остается лекарственная резистентность МБТ, так как в последнее время отмечается увеличение частоты выявления лекарственно-устойчивых МБТ даже у впервые выявленных, ранее не леченных больных с деструктивным туберкулезом легких.
Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь между количественными изменениями бактериальной популяции и изменением ряда биологических свойств микобактерий, одним из которых является лекарственная резистентность. В большой размножающейся бактериальной популяции всегда есть небольшое число лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции изменяется соотношение между количеством чувствительных и устойчивых МБТ. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается, достигая критической пропорции, иногда даже превышая ее. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность микобактерий и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.
Для повышения эффективности лечения больных с полирезистентными МБТ необходимо: во-первых, химиотерапию до получения результатов исследования мокроты или другого патологического материала начинать с четырех или пяти (при рецидивах) противотуберкулезных препаратов: даже при наличии в популяции микобактерий, устойчивых к 1–2 препаратам, бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Во-вторых, необходимо изыскивать ускоренные бактериологические методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволит своевременно изменить режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость, и назначить те, к которым чувствительность сохранена. В-третьих, применение препаратов резерва больным, в мокроте которых обнаружены лекарственно-устойчивые МБТ, позволяет добиться более быстрого прекращения бактериовыделения. Наконец, у больных с полирезистентностью необходимо шире применять искусственный пневмоторакс и хирургические методы лечения.
Второй, не менее существенной проблемой лечения является сам характер процесса в легких. Сложность этой проблемы состоит не столько в распространенности специфических изменений в легких и характере деструктивных изменений, сколько в заметном увеличении частоты остропрогрессирующих форм туберкулеза, из которых 33,8% составляет казеозная пневмония, протекающая на фоне выраженного иммунодефицита с развитием необратимых изменений в легких.
На эффективность химиотерапии влияют также сопутствующие туберкулезу заболевания: диабет, патология желудочно-кишечного тракта, почек и др. Однако необходимо подчеркнуть, что благодаря использованию современных лекарственных средств, у большинства больных удается провести полноценную химиотерапию. Смертельные исходы при туберкулезе в настоящее время чаще всего обусловлены развитием изначально остропрогрессирующих форм (казеозная пневмония, генерализованный туберкулез).
Осложняет клиническое течение и лечение неспецифическая микрофлора в мокроте, которая часто является признаком наличия неспецифических воспалительных процессов органов дыхания. При обнаружении в мокроте неспецифической микрофлоры явления интоксикации наблюдались в 3 раза чаще, чем при ее отсутствии. Применение препаратов фторхинолонового ряда в сочетании с противотуберкулезными средствами значительно сокращает сроки абациллирования мокроты, особенно при массивном бактериовыделении.
Главной проблемой в лечении туберкулеза является быстрое развитие устойчивости возбудителя к противотуберкулезным препаратам при монотерапии. В каждом конкретном случае необходимо определять чувствительность микобактерий к противотуберкулезным препаратам. В случае выявления резистетности к одним препаратам применяют альтернативные препараты, к которым сохраняется чувствительность. Наибольшую проблему химиотерапии туберкулеза сегодня представляют полирезистентные штаммы микобактерий, то есть штаммы, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, особенно к изониазиду и рифампицину.
Современное лечение туберкулеза является комбинированным, т. е. включает в себя применение нескольких препаратов одновременно, что отдаляет или предупреждает развитие устойчивости.
Так, например, на активно метаболизирующие микобактерии туберкулеза губительно действует изониазид, пиразинамид обладает особой способностью воздействовать на персистицирующие бактерии, находящиеся часто внутриклеточно, в условиях низкого кислородного напряжения и рН, а рифампицин уничтожает те бактерии, у которых метаболизм протекает недолго. Целесообразность сочетания рифампицина, изониазида и пиразинамида заключается в том, что именно такая комбинация обеспечивает бактерицидный и «стерилизующий» эффект в зоне туберкулезного воспаления пораженного органа в начальной фазе краткосрочной химиотерапии.
Разработаны кратковременные курсы непрерывного лечения, что позволило устранить недостатки, присущие длительному курсу, но без утраты его эффективности. Эти схемы также предусматривают использование ряда препаратов. Все это позволяет избежать быстрого развития резистентности микобактерий к препаратам, а также по возможно снизить побочные действия противотуберкулезных средств.
В настоящее время создан ряд комбинированных противотуберкулезных препаратов, состоящих из различных комбинаций изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида. Их можно сгруппировать следующим образом по составу:
рифампицин + изониазид + пиразинамид — зукокс, макокс ZH, р-цинекс Z, трикокс, ринизид форте ДТ, рифакомб плюс;
рифампицин + изониазид — римактазид, рифинаг, тибинекс;
изониазид + этамбутол + рифампицин — акт-3, майрин;
изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол — акт-4, майрин П;
изониазид + пиразинамид — фтизоэтам;
изониазид + рифампицин + пиридоксин — рифакомб.
Следует отметить, что применение комбинированных противотуберкулезных препаратов характеризуется синергизмом. Однако необходимо помнить и о суммировании побочных эффектов каждого из компонентов. Комбинированные препараты следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста, с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, с нарушениями зрения.
Создание этих схем обусловлено, как правило, рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающими две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Их использование наиболее оправдано в период амбулаторного лечения и позволяет избежать приема большого количества таблеток. Это характеризует современные подходы к фармакотерапии туберкулеза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема лечения не ограничивается только приведенными выше факторами. Существенное значение имеют и другие факторы, снижающие эффективность химиотерапии, в частности, организационного характера: отсутствие оптимального набора химиопрепаратов на весь курс лечения, неправильные условия хранения, необоснованные перерывы в лечении и нерегулярность приема химиопрепаратов, несоблюдение дозировки (на кг веса), отсутствие контроля за приемом препаратов (в стационаре, амбулаторно), отсутствие кооперации «врач — больной».
Таким образом, вышеприведенные данные литературы указывают на то, что лечение туберкулеза является актуальной проблемой современной медицины и основной задачей здравоохранения Украины является своевременное выявление, эффективное лечение первично выявленного туберкулеза и обеспечение данного контингента больных противотуберкулезными препаратами.
Изложенные выше положения составляют основную схему программированной химиотерапии.
Вместе с тем по ходу лечения у части больных приходится вносить изменения в составленную после обследования программу химиотерапии. Необходимость смены препаратов вызвана рядом причин:
наличием неустранимых побочных реакций, вызванных теми или иными препаратами;
обнаружением первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам, данные о которой врач получает обычно через 2–3 мес. после начала лечения;
отсутствием эффекта от проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны, а иногда медленным рассасыванием воспалительных изменений в легких.
1.
Имеются различные возможности изменения режима химиотерапии: смена препаратов, изменение метода их введения (внутривенно, ингаляционно, ректально), сочетание разных методов введения препаратов, что зависит от конкретной причины, вызвавшей необходимость модификации режима химиотерапии.
Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что главной задачей поиска новых противотуберкулезных препаратов является создание высокоактивных и малотоксичных препаратов, лишенных побочных эффектов. Также очень важно, чтобы резистентность к ним микобактерий туберкулеза развивалась как можно медленнее. Такие препараты должны быть доступны для массового применения (в том числе и по стоимости).
В заключение можно добавить, что медико-социальная программа борьбы с туберкулезом, разрабатываемая в Украине, должна включить в себя не только эффективную химиотерапию, но и целый комплекс мероприятий по профилактике, своевременной диагностике этого заболевания, социальной реабилитации больных. Эта программа обязательно должна предусматривать развитие рынка производителей отечественных противотуберкулезных препаратов, а также государственную поддержку научно-исследовательских разработок по лечению туберкулеза.