Антитромботические препараты
Антитромбоцитарные средства (антиагреганты): Аспирин, Дипиридамол, Тиклопидин.
Антикоагулянты: "прямые" антикоагулянты: Гепарин, низкомолекулярные гепарины – Фрагмин, Эноксапарин, Фраксипарин, Сулодексид; "непрямые" антикоагулянты: Варфарин, Аценодикумарин, Дикумарин, Фениндион, Пелентан, Фенилин специфические антагонисты тромбина: Гирудин, Аргатробан.
Тромболитики: Стрептокиназа. Тканевой активатор плазминогена (ТАП), Урокиназа.
Изменения эндотелия сосудов, часто связанные с разрывом атеросклеротической бляшки, приводят к активации тромбоцитов, вызывая их активацию и адгезию к поврежденному эндотелию, сближение их рецепторных участков с различными белками, участвующими в коагуляции. Это обусловливает накопление критической массы тромбина, с участием которого фибриноген превращается и фибрин, переплетающиеся нити которого образуют тромб, прикрепленный к месту повреждения. В течение первых нескольких часов после образования тромба он находится в динамическом состоянии в связи с активацией механизмов фибринолиза. При преобладании тромбогенных факторов над фибринолитическими и с накоплением нитей фибрина может наступить организация тромба, вызывающего закупорку (окклюзию) сосуда, либо формирование пристеночного тромба. Развитие тромба в коронарной артерии, особенно на стадии окклюзии коронарной ветви, проявляется клиническими признаками нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда, а в особо опасных случаях вызывает внезапную (коронарную) смерть.
Фибринолиз (тромболизис) применительно к образовавшемуся тромбу обеспечивается превращением циркулирующего в плазме крови профермента плазминогена в плазмин, который способен вызывать деградацию фибрина, уменьшать адгезию тромбоцитов и вызывать их дезагрегацию. Активация плазмина происходит под воздействием эндогенных факторов (фактор XII, калликреин и кинины, циркулирующие в неактивном состоянии) и активаторов плазминогена из почек и эндотелиальных клеток или экзогенных факторов активации плазмина (фармакологические средства - стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена и анистреплаза).
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Препятствует развитию обструкции сосудов агрегатами тромбоцитов (посредством замедления синтеза тромбоксана) в местах выраженных стенозов. Начало действия - через 5 мин, а максимальное снижение уровня тромбоксана - к 30 мин, продолжительность действия -24 ч. Применяется в дозировке не более 325 мг/сут, предпочтительно по 0,125 г один раз в день до нескольких месяцев и даже лет.
Противопоказания: указание в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения либо на пептическую язву, другие источники желудочно-кишечного или урогенитального кровотечения, гемофилия, тяжелая почечная недостаточность, гипопротромбинемия, тромбоцитопения. тяжелое заболевание печени, кормление грудью, бронхиальная астма.
Тиклопидин (тиклид)
Тормозит агрегацию тромбоцитов, не оказывая влияния на циклооксигеназу и фосфодиэстеразу, действует на мембранные рецепторы тромбоцитов, одновременно тормозит рост эндотелиальных клеток. Начало действия - через 24-48 ч после приема; пик действия - на 3-6-й день, продолжительность его - 4-10 дней. В меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Применяется по 250 мг дважды в день для курсового лечения преимущественно после операций на коронарных артериях, при непереносимости аспирина. Средняя продолжительность приема 1 месяц.
Дипиридамол (nepсантин, кypaнтил)
Тормозит адгезию тромбоцитов, потенцирует антиагрегационный эффект простациклина, ингибирует активность фосфодиэстеразы в тромбоцитах, повышая образование цАМФ, что также приводит к торможению агрегации тромбоцитов. По сравнению с аспирином в большей степени тормозит адгезию тромбоцитов в сосудах и в меньшей степени - их агрегацию. Дипиридамол известен и как коронарный вазодилататор благодаря его способности ингибировать аденозиндеаминазу.
В качестве антиагреганта применяется - по 75-100 мг 3-4 раза в сутки перед едой. Для профилактики тромбоэмболий при протезировании клапанов сердца и после операции аортокоронарного шунтирования назначается в первые сутки по 50 мг 4 раза в день вместе с аспирином, затем по 100 мг 4 раза вдень, с отменой через 1 нед после операции и продолжением лечения аспирином в дозе 325 мг/сут. При заболеваниях периферических сосудов используют комбинацию дипиридамола по 75 мг 3 раза в день и аспирина по 325 мг.
Противопоказания: риск “синдрома обкрадывания”, предрасположенность к гипотонии, тяжелое нарушение функции печени, беременность и кормление грудью.
Гапарин
Оказывает антикоагулянтный эффект, соединяясь с антитромбином III, что приводит к ускорению связывания последнего с серинпротеазами системы коагуляции. Следствием этого является блокада не только тромбина, но и ферментативной активности других факторов коагуляции, а также торможение плазмнна и калликреина. Действие гепарипа при в/в введении наступает немедленно, а при п/к инъекции через 20-30 мни, его пик - через несколько минут после в/в введения и через 2-4 ч после п/к введения, продолжительность действия - 4-6 ч.
Показания. лечение больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда; профилактика тромбозов после инфаркта миокарда и повторных тромбозов коронарных артерий после тромболитической терапии; профилактика и лечение эмболий у больных с мерцательной аритмией; лечение диссемииированной внутрисосудистой коагуляции; профилактика и устранение непроходимости катетеров.
При инфаркте миокарда вводят - 5000-10000 БД в/в, а затем но 1000-2000 ЕД/ч с помощью инфузионного насоса в течение первых 2 сут. При опасности гиперволемии используют прерывистый способ в/в введения - 10 000 ЕД в/в первоначально и далее через каждые 4-6 ч по 5000-10 000 ЕД. Подкожное введение осуществляют обычно после первичного в/в введения разовой дозы через каждые 8 ч по 10000 ЕД либо через каждые 12 ч по 15 000 ЕД, меняя места инъекций. Введение гепарина проводят под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, которое должно быть в 1,5-2 раза больше исходного, для примитивного контроля можно использовать время свертывания крови (удлинение в 2-2,5 раза). Показатели коагуляции исследуют перед очередной инъекцией гепарина.
Протикопоказания: язвы желудочно-кишечного тракта, неконтролируемое кровотечение, тяжелая тромбоцитопения, тяжелая гипертония. тяжелая функциональная недостаточность печени или почек.
Препараты низкомолекулярного гепарини представляют собой фракции или (фрагменты гепарина, имеющие молекулярную массу от 3000 до 9000 дальтон (обычный гепарин - 12000-16000 дальтон). Они в меньшей степени, чем обычный гепарин, инактивируют тромбин и меньше влияют на проницаемость сосудов, что обусловливает меньший риск кровотечений.
Дальтепарин натрий (фрагмин)
Применяется до операции однократно 2500 ЕД, через 12 ч после операции - 2500ЕД, затем одна инъекция ежедневно по 5000 ЕД.
Сулодексид (вeccел 2 Ф)
Кроме антитромботической, обладает антиатеросклеротической активностью и антипролиферативным эффектом на гладкомышечные клетки. Безопасен при длительном приеме. При остром инфаркте миокарда применяется с целью вторичной профилактики: через 7-10 дней после начала инфаркта миокарда назначают в дозе 600 LRU один раз в сутки в/м в течение 1 мес, затем в капсулах по 500 LRU 2 раза в день в течение года и более.
Фенпидион (фенилин)
"Непрямой" антикоагулянт (действует в микросомах печени как антагонист витамина К). Начало действия через 8-10 ч от начала приема, его пик через 24-48 ч, продолжительность - 1-4 дня. Применяется сначала по 120-210 mi/сутки, поддерживающая доза составляет 30-90 мг/сут.
Стрептокипаза (стрептаза, авелизин)
Вызывает тромболизис за счет непрямой активации превращения плазминогена в плазмин. При остром инфаркте в течение 2-6 ч от появления первых симптомов в/в вводят 1500 000 ME в 100 мл физ. р-ра в два этапа - сначала первые 750 000 МБ (50 мл р-ра) в течение 10 мин, а затем после перерыва в 15 мип - остальные 750 000 ME в течение 10 мин. Непосредственно перед началом инфузии и сразу после ее окончания вводят в/в стройно 100 мг гндрокортизонa. Гепарин при лечении стрептокиназой применяют п/к по 12 500 ЕД 2 раза в сутки. Возможно также внутрикоронарное введение стрептокиназы в пораженный сосуд болюсом 15 000-20 000 ME (10 мл р-ра), затем продолжают инфузию по 2000-4000 МЕ/мин в течение 60 мин.
Тканевой активатор плазминогена (ТAП) (алтеплаза, активаза)
Является физиологическим активатором плазминогена, реже вызывает геморрагические осложнения и не обладает антигенными свойствами. Начало эффекта - немедленно с началом инфузии, пик лизирующего действия - через 90-120 мин.
При инфаркте миокарда сначала в/в вводят болюс 6-10 мг препарата, затем еще 50-54 мг в течение 1 ч (всего за 1 ч - 60 мг) с поддерживающей инфузией 20 мг/ч в течение 2 ч. У больных с нестабильной стенокардией и с ИМ без зубца Q в/в вводятТАП (в течение 24 ч от начала появления болей в груди в покое) болюсом 20 мг с последующей инфузией в течение 90 мин (в общей дозе 80 мг) на фоне терапии антиишемическими препаратами, аспирином и гепарином.
Урокиназа (аббокинза)
Стимулирует фибринолиз, вызывает гипофибриногенемию, оказывает антитромбоцитарное действие. После в/в введения пик тромболизирующего эффекта наступает через 15-30 мин и может сохраняться в течение 12-24 ч. При лечении урокиназой для снижения риска ретромбозов прибегают к раннему назначению гепарина.
Раствор урокиназы вводят немедленно после разбавления порошка прилагающимся растворителем. При тромбозах коронарных артерий предварительно в/в вводят 2500-10 000 ЕД гепарина, затем внутрикоронарно вводят р-р урокиназы со скоростью 6000 МЕ/ч в течение 2 ч (средняя доза для лизиса коронарного тромба - 500 000 ME) вместе с в/в введением гепарина в течение 48 ч.