Эффективны с высокой вероятностью
При добавлении к бензодиазепинам для лечения алкогольной абстиненции
Могут быть эффективны
При приступах ярости у больных с органическими поражениями мозга
Как альтернатива бензодиазепинам при ГТР
Механизм действия.
β-адреноблокаторы конкурентно блокируют связывание норадреналина и адреналина с β-адренорецепторами. Таким образом, они действуют как периферические симпатолитики. Для понимания механизма их центрального действия необходимо более подробное описание функций норадреналина в ЦНС.
Норадреналин синтезируется небольшим количеством нейронов мозга, расположенных в покрышке ствола. Самое крупное норадренергическое ядро — locus ceruleus в дорсальной части моста, которое обладает широкими связями со всеми полостями мозга. Функционально норадренергическая система мозга участвует в регуляции уровня бодрствования, выброса гормонов, болевой чувствительности и центральной регуляции симпатической нервной системы. Предполагается, что норадренергическая система играет важную роль в механизмах развития тревоги и страха. В периферической нервной системе норадреналин выполняет роль основного медиатора постганглионарных симпатических нейронов. Роль в ЦНС адреналина ограничивается участием в регуляции кровяного давления. Как адреналин, так и норадреналин являются гормонами стресса и вырабатываются надпочечниками.
Имеются два типа рецепторов норадреналина и адреналина, называемых α- и β-рецепторами. Для каждого из этих рецепторов существуют, по крайней мере, два подтипа. α1-рецепторы локализованы на постсинаптической мембране нейронов симпатической нервной системы и головного мозга. В мозге α1 рецепторы обнаруживаются как в нейронах, так и в кровеносных сосудах. Стимуляция α1-рецепторов вызывает вазоконстрикцию. Селективный антагонист α1-адренорецепторов — празозин — используется в качестве антигипертензивного средства. В психиатрии специфические антагонисты α1-рецепторов в настоящее время не используются. Известно, что α2-рецепторы — это в основном пресинаптические ауторецепторы (как в окончаниях симпатических нейронов, так и в нейронах locus ceruleus в головном мозге). Селективный агонист α2-рецепторов — клонидин, селективный антагонист — йохимбин. Поскольку α2-рецепторы оказывают, в основном, ингибирующее действие на норадренергические нейроны, клонидин ослабляет норадренергическую передачу в нейронах мозга и способствует развитию гипотензии и других центральных эффектов.
β1-рецепторы обнаружены в мозге и сердце. В сердце они вызывают хронотропный и ионотропный эффекты. Селективные антагонисты β1-рецепторов — метопролол, атенолол и практолол. β2-рецепторы мозга располагаются в основном в клетках глии, а не в нейронах. В периферической ткани их обнаруживают в легких и в кровеносных сосудах. Стимуляция β2-рецепторов вызывает бронходилатацию и вазодилатацию. Селективные агонисты β2-рецепторов — сальбутамол и тербуталин — применяются для лечения астмы. Селективные антагонисты в клинике не используются. Имеются данные о том, что пиндолол, антагонист β-адренорецепторов и пресинаптических 5-HT1A-рецепторов, ускоряет наступление эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Фармакология.
β-блокаторы различаются между собой по четырем основным признакам: относительная рецепторная селективность, липофильность, метаболизм и период полувыведения. Появление относительно селективных антагонистов β-рецепторов (метопролола и атенолола), действующих на β2-рецепторы в меньшей степени, чем на β1-рецепторы, уменьшило проблему развития бронхоспазма, связанную с применением более старых неселективных препаратов. Тем не менее, селективность этих препаратов относительна, поэтому их следует с осторожностью назначать больным с астмой. Для лечения психических заболеваний применяются как неселективные, так и β1-селективные соединения.
β-блокаторы существенно различаются по липофильности. Наименее липофильные препараты, надолол и атенолол, плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому их периферические эффекты преобладают над центральными. У более липофильных препаратов, пропранолола и метопролола, центральное действие так же выражено, как и периферическое. Умеренной липофильностью обладают ацебутолол и тимолол. Пиндолол также относится к препаратам с умеренной липофильностью, однако в отличие от других β-блокаторов, он обладает так же симпатомиметической активностью. В настоящее время пиндолол в психиатрии не применяется.[76]
β-блокаторы различаются также по периоду полувыведения. Относительно большой период полувыведения надолола и атенолола позволяет назначать эти препараты один раз в сутки. Пропранолол, напротив, необходимо принимать несколько раз в сутки или использовать пролонгированные формы. Основные характеристики широко применяемых β-адреноблокаторов представлены в табл. 6.5.
Таблица 6.5. Важные фармакологические характеристики наиболее часто применяемых β-адреноблокаторов
| Препарат | Селективность | Липофильность | Период полувыведения (ч) | Способ выведения |
| Пропранолол | Отсутствует | Высокая | 3-6 | Печень |
| Метопролол | β1 | Высокая | 3-4 | Печень |
| Атенолол | β1 | Низкая | 6-9 | Почки |
| Надолол | Отсутствует | Низкая | 14-24 | Почки |
β-блокаторы не вызывают злоупотребления и развития толерантности.
Применение в психиатрии.
Тревога перед публичными выступлениями
Тревога накануне публичных выступлений, наиболее распространенным примером которой считается боязнь сцены, является одной из форм социофобии. В тяжелых случаях тревога перед выступлениями может мешать выполнению основной работы. Это относится, например, к преподавательской, артистической и музыкальной деятельности, а также к людям, вынужденным часто давать интервью. Симптомы тревоги перед публичными выступлениями включают в себя сухость во рту, хриплый голос, сердцебиение, затрудненное дыхание, тремор, а иногда слабость и головокружение. Такая тревога может подпитывать себя, создавая порочный круг тревоги ожидания перед выступлением и усиливая тревогу во время выступления.
Если этот синдром мешает профессиональной деятельности, необходимо лечение. Терапевтические дозы β-блокаторов вызывают минимум побочных эффектов в ЦНС и обычно улучшают состояние. С другой стороны, бензодиазепины, которые могут вызывать седативный эффект или растормаживание, скорее всего, ухудшат состояние.
Однократного приема 10-40 мг пропранолола или эквивалентной дозы другого препарата обычно достаточно. Как правило, препарат принимают за 20-30 минут до тревожащего события. Разумно предварительно несколько раз принять пробную дозу. Поскольку большинство симптомов — периферические, менее липофильные препараты (например, надолол или атенолол) также эффективны. Больным, которые не хотят принимать или не переносят β-блокаторы, назначают когнитивную или поведенческую терапию.
Литиевый тремор
Литий даже при терапевтических (нетоксических) уровнях концентрации в плазме крови может вызывать появление тремора. Впервые возникший или усилившийся тремор характерен для литиевой интоксикации. Стабильный тремор, вызванный терапевтическими концентрациями лития, может быть мучительным для больного и требует лечения. Возможно несколько видов терапевтического воздействия. Во-первых, необходимо удостовериться, что больной использует минимальные эффективные дозы лития. Во-вторых, полезно уменьшить или прекратить употребление кофеина. В-третьих, некоторым больным можно изменить режим приема таблеток, используя однократный прием препарата на ночь (см. главу 4). При таком режиме пиковый уровень лития, который вызывает тремор, достигается в ночное время. Наконец, если тремор все еще беспокоит больного, можно назначить β-блокаторы. Часто помогает пропранолол или аналогичный препарат по 20-160 мг/сутки в два-три приема. Менее липофильные препараты (например, атенолол или надолол) также могут быть эффективны.
Акатизия, вызванная нейролептиками
Нейролептическая акатизия подробно описана в главе 2. Некоторые врачи считают, что наиболее эффективным средством лечения акатизии, вызванной нейролептиками, являются β-адреноблокаторы. Опубликовано по крайней мере одно исследование, показывающее преимущество β-блокаторов над бензодиазепинами. При рефрактерной акатизии или акатизии с симптомами паркинсонизма β-6локаторы или бензодиазепины можно назначать в комбинации с антихолинергическими препаратами.
Опубликованы клинические случаи и небольшие исследования об эффективности пропранолола и надолола. Пропранолол применяют несколько раз в сутки в общей дозе 30-80 мг/сутки; надолол — один раз в сутки по 40-80 мг. Если найдена эффективная доза, пропранолол действует быстро, но не влияет на другие экстрапирамидные симптомы.
Добавление к бензодиазепинам при алкогольной абстиненции
В результате рандомизированного двойного слепого исследования (Kraus et al., 1985) было обнаружено, что атенолол может использоваться в качестве дополнения (но не замены) бензодиазепинов при лечении алкогольной абстиненции. В данном исследовании 59 больных получали плацебо, а 61 — атенолол. При ЧСС менее 50 уд/мин атенолол не назначался, при 50-79 уд/мин назначался по 50 мг, а в случаях, когда ЧСС превышала 80 уд/мин — по 100 мг один раз в сутки. По сравнению с плацебо, начиная с первого дня приема атенолола наблюдалось улучшение жизненно важных показателей, уменьшение тремора, сокращение периода пребывания в стационаре и уменьшение дозы бензодиазепинов. Поскольку β-блокаторы не обладают перекрестной толерантностью с этанолом, они не могут применяться в качестве самостоятельного средства детоксикации.
Приступы ярости у больных с органическими поражениями мозга
Как небольшие контролируемые исследования, так и клинические наблюдения подтверждают полезность применения β-блокаторов при лечении вспышек ярости, особенно у больных с органическими поражениями мозга. Данные исследований, проведенных у больных с разной степенью неврологических нарушений, подтвердили эффективность пропранолола (от 40 до 520 мг/сутки в 2-4 приема) и показали, что надолол (120 мг/сутки) эффективнее плацебо. Во многих случаях больные одновременно получали другие препараты, включая нейролептики, карбамазепин и литий, которые сами по себе не купировали вспышки ярости. Необходимы дальнейшие исследования применения β-адреноблокаторов у больных с эпизодическими приступами ярости, не поддающимися психотерапевтической коррекции, при постоянном мониторинге сердечно-сосудистого и респираторного статуса, а также частоты и силы приступов. Принимать пропранолол в дозах, превышающих 200 мг/сутки, не рекомендуется.
Генерализованное тревожное и паническое расстройства
По данным многочисленных контролируемых исследований, β-адреноблокаторы эффективны для купирования отдельных симптомов при ГТР и панических атаках. Однако они менее эффективны, чем другие препараты (например, бензодиазепины при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве) в лечении психологических аспектов тревоги и общего исхода заболевания. При ГТР пропранолол принимают 2-3 раза в сутки в общей дозе 40-320 мг. Для каждого больного необходимость назначения β-блокаторов определяется эмпирически. Если в процессе терапии β-блокаторами развивается депрессия, их необходимо отменить.
Потенцирование антидепрессантов
Несмотря на противоречивость данных о потенцирующем эффекте пиндолола при резистентной депрессии, его можно назначать больным, слабо реагирующим на СИОЗС или другие антидепрессанты, в случае, когда другие средства не помогают.
Другие заболевания
Попытки использовать большие дозы пропранолола для лечения шизофрениине увенчались успехом. Применение β-блокаторов для лечения поздней дискинезиитакже не дало продолжительных или воспроизводимых результатов.
Применение.
Выбор препарата
Больным с астмой или другими обструктивными легочными заболеваниями лучше назначать относительно селективные β1-антагонисты — метопролол или атенолол. Однако для таких больных даже при использовании селективных препаратов риск возникновения побочных эффектов перевешивает терапевтический эффект. У больных диабетом, склонных к гипогликемическим состояниям, β-блокаторы следует назначать осторожно, поскольку они могут нарушать нормальную реакцию организма на гипогликемию.
Если существенное значение имеет периферический эффект и многократный прием (литиевый тремор), применяют менее липофильные препараты (надолол или атенолол) с минимальными центральными побочными эффектами (апатия, депрессия, нарушения сна). При лечении вспышек ярости выбирают более липофильные препараты (пропранолол, метопролол).
Применение β-блокаторов в психиатрии
β-блокаторы начинают принимать с низких доз, отслеживая такие побочные эффекты, как брадикардия, гипотензия или бронхоспазмы. Если артериальное давление меньше 90/60 мм рт. ст. или ЧСС меньше 55 уд/мин, то дозу, как правило, снижают. Брадикардия или гипотензия также препятствуют повышению дозировки. Если у больного во время терапии развивается астма, дальнейшее лечение β-блокаторами становится опасным и необходима отмена препарата.
В начале лечения пропранолол можно принимать по 10 мг три раза в сутки или по 10-20 мг два раза в сутки. Затем дозы постепенно повышают (не более чем на 20-30 мг/сутки) до достижения терапевтического эффекта. Вследствие короткого периода полувыведения требуется многократный прием препарата. Метопролол начинают принимать по 50 мг два раза в сутки. Надолол и атенолол можно принимать один раз в день.
У больных с ИБС или гипертензией при прекращении приема β-блокаторов может развиваться синдром отмены, поэтому препараты следует отменять постепенно.