Лікування фази бластної кризи

• Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600 - 800 мг на добу. При необхідності призначається поліхіміотерапія бластної кризи.

• При мієлоїдному варіанті кризи застосовують лікування як при резистентних формах ГМЛ. При лімфоїдному варіанті – схему VAD (2 цикли) або програму хіміотерапії за Hoelzer та співавт.

Спленектомія при ХМЛ застосо­вується тільки за життєвими показами при розриві селезінки як симптоматичний засіб. Опромінення екстрамедулярних уражень, масивної спленомегалії застосовується рідко.

Супровідна терапія при ХМЛ включає призначення урикодепресантів, дезінтоксикації, гепатопротекторів, кардіопротекторів, гемостатиків, гемотрансфузій відмитих еритроцитів.

Приклади формулювання діагнозів:

Основний: Хронічна мієлоїдна лейкемія, Ph⁺, рання хронічна стадія, II клінічна група.

Ускладнення:

Основний: Хронічна мієлоїдна лейкемія, Ph⁺, пізня хронічна стадія, II клінічна група.

Ускладнення: Метапластична анемія легкого ступеня.

Основний: Хронічна мієлоїдна лейкемія, Ph⁺, стадія мієлопроліферативної акселерації, II клінічна група.

Ускладнення: Метапластична анемія середньої важкості. Метапластична тромбоцитопенія III ступеня. Шкірний гемарігічний синдром. Ендогенна інтоксикація.

Основний: Хронічна мієлоїдна лейкемія, Ph⁺, мієлобластна криза, IV клінічна група.

Ускладнення: Метапластична анемія важкого ступеня. Метаболічна кардіоміопатія. Н_I.ФК_II. Метапластична тромбоцитопенія IV ступеня. Генералізований геморагічний синдром. Ендогенна інтоксикація.

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) – хронічне лімфопроліферативне захворювання, морфологічним субстратом якого є морфологічно зрілі, але функціонально неповноцінні лімфоцити. У 95 % випадків морфологічним субстратом пухлини є зрілі В-лімфоцити. Лейкемічні клітини походять з одного попередника і являють собою моноклонову проліферацію.

Етіологія хронічної лімфоїдної лейкемії невідома. У полови­ни хворих визначають цитогенетичні аномалії 12-ї та 14-ї хромосом. В-клітинний фенотип поверхневих антигенів характеризується наявніс­тю фенотипів СD19+, СD20+, СD2І+, СD23+, СD24+.Більшість клітин містять рецептори до Fс-фрагмента імуноглобулінів та до еритроцитів мишей. Для В-лімфоцитів характерна низька експресія поверхневих ре­цепторів до IgM та IgD. Клітини більшості хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію з Т-клітинним фенотипом є СD5-позитивними, не утворю­ють розеток з еритроцитами мишей. Хронічна лімфоцитарна лейкемія ха­рактеризується розвитком дефектів клітинного імунітету, пригніченням неспецифічної резистентності організму, частими аутоімунними усклад­неннями (імунна тромбоцитопенія, аутоімунна гемолітична анемія).

Клінічні форми:

- типова;

- пухлинна;

- абдомінальна;

- спленомегалічна;

- кістковомозкова;

- пролімфоцитарна (Т і В- клітинний);

- з парапротеїнемією;

- з синдромом цитолізу;

В клінічній картині ХЛЛ виділяють гіперпластичний синдром, який маніфестує збільшенням лімфатичних вузлів, оссалгіями, стерналгією, гепатоспленомегалією, інфільтрацією внутрішніх органів. Лімфатичні вузли системно збільшуються, набувають м’яко-тістуватої консистенції, безболісні при пальпації та не спаяні між собою і зі шкірою. На початку захворювання збільшуються лімфатичні вузли однієї чи двох груп, частіше шийні та аксілярні, в подальшому в процес втягуються інші периферичні та вісцеральні вузли. При пухлинній формі ХЛЛ лімфатичні вузли, маючи більш тістувату консистенцію, викликають синдроми компресії (синдром стискання верхньої порожнистої вени, портальної вени, стискання загальної жовчної протоки, кишківника, сечоводів, нервових структур). Характерна дифузна інфільтрація печінки лімфоцитами, яка виявляється лише дискомфортом в правому підребер’ї, рідше виникає холестатична жовтяниця та порушення функції печінки. Інфільтрація селезінки може призвести до розвитку інфаркта чи периспленіту. Враження легень виявляється у вигляді формування вогнищевих чи дисемінованих інфільтратів; можливий розвиток сухого чи ексудативного плевриту. Лейкемічна інфільтрація паренхіми нирок, як правило, проявляється у вигляді нефропатії. При втягуванні в процес нервової системи можливий розвиток менінгітів, енцефалітів, поліневритів. Інфільтрація кавернозних тіл статевого члена призводить до розвитку приапізму. При враження ШКТ інфільтрати розміщуються в основному в підслизовій оболонці та сприяють виникненню виразкових дефектів, запального процесу та кровотеч. Розвиток кардіоміопатії найчастіше зумовлений не метаплазією міокарду, а впливом токсинів, анемії.

Окрім метапластичного синдрому, при ХЛЛ має місце інтоксикаційний синдром. Часто захворювання дебютує приєднанням бактеріальної, вірусної, грибкової інфекції з тривалим, важким перебігом. Дуже характерним для ХЛЛ є розвиток аутоімунних процесів (аутоімунна гемолітична анемія, тромбоцитопенія). Враження шкіри при ХЛЛ може бути як наслідком інфільтрації лімфоцитами (лейкеміди), так і наслідком дефектів імунної системи (екзема, псоріаз, кропив’янка, мікози). Анемія легкого ступеню при ХЛЛ може розвиватись в період розгорнутої клініки та є анемією злоякісного захворювання, можливе виникнення аутоімунної, механічної гемолітичної, секвестраційної анемії. В термінальний період важка анемія та тромбоцитопенія є наслідком метаплазії кісткового мозку.

ХЛЛ може завершуватись:трансформацією в синдром Ріхтера, пролімфоцитарну лейкемію, гостру лейкемію, кістково-мозковою декомпенсацією, органною недостатністю (ПН, НН, СН, ДН).

В загальному аналізі крові на початку захворювання спостерігається розвиток абсолютного лімфоцитозу, загальна кількість лейкоцитів зростає до 50∙10⁹/л, лімфоцити складають 60-80 %. В період розгорнутих клінічних проявів кількість лейкоцитів зростає до 100-200 ∙10⁹/л, лімфоцитів у лейкоцитарній формулі - 80-90 %. Специфічним маркером ХЛЛ є клітини Боткіна–Гумпрехта – напівзруйновані ядра лімфоцитів.

В мієлограмі спостерігається виражена лімфоцитарна інфільтрація, вміст лімфоцитів більше 30 %; з часом на тлі прогресування лімфоцитарної метаплазії, відбувається редукція гранулоцитарного, еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків кровотворення.

Діагностичний протокол.

1. Загальний аналіз крові (з кількістю ретикулоцитів).

2. Біохімічне дослідження крові (загальний білок, білковий спектр, білірубін з фракціями, АЛТ, АСТ, ЛДГ, сечовина, креатинін, сечова кислота, елкроліти крові, β₂-мікроглобулін).

3. Загальний аналіз сечі.

4. Прямий тест Кумбса (при гемолізі).

5. Дослідження на вірусний гепатит В.

6. Цитогенетичні дослідження:

- del (17p), del (11q), t(11q; v).

7. Цитофлуорометричне дослдіження: протеїнкіназа ZAP-70, CD 38.

8. Молекулярно-генетичне: мутаційний статус важких ланцюгів імуноглобулінів.

8. Рентгенографія грудної клітки.

9. КТ органів грудної клітки, черевної порожнини, тазу (при неможливості – УЗД).

10. Ехо-кардіографія.

Діагностичні критерії:

1. Абсолютний лімфоцитоз в периферичній крові >5∙10⁹/л.

2. >30 % лімфоцитів в кістковому мозку.

3. Імунофенотипові характеристики лімфоцитів СD5+, 10-, 19+, 23+, 43+/- FMC7-. Низький рівень експресії СD20+, 22+, 79b+, низька щільність поверхневих імуноглобулінів (sIgG, D).

Диференційний діагноз ХЛЛ проводять з захворюваннями, які супроводжуються системною лімфаденопатією, насамперед, з неходжкінськими злоякісними лімфомами та лімфомою Ходжкіна. В загальному аналізі крові хворих на лімфоми спостерігається нейтрофільний лейкоцитоз (при лімфомі Ходжкіна еозинофілія), анемія, іноді тромбоцитоз. Лише з часом розвивається абсолютний лімфоцитоз. Віддиференціювати ХЛЛ та лімфоми допомагає проведення імунофенотипування лімфоцитів периферичної крові.

Системи стадіювання ХЛЛ
Класифікація стадій ХЛЛ	Стадія	Клінічні ознаки	Середня тривалість життя, міс.
За Rai (O - IV)	0	Абсолютний лімфоцитоз (>5∙109/л у периферичній крові та >30 % лімфоцитів у кістковому мозку)	> 120
I	Стадія 0 + збільшені лімфатичні вузли	95
II	Стадія 0 + збільшені селезінка та/або печінка; лімфовузли збільшені або нормальні	< 72
III	Стадія 0 + плюс анемія (Hb < 110 г/л чи гематокрит <33 %); лімфатичні вузли або селезінка збільшені або нормальні	30
IV	Стадії 0 + тромбоцитопенія (тромбоцити <100∙109/л); може бути органомегалія та анемія	30
За Binet (A - C)	A	Рівень гемоглобіну ≥100 г/л, тромбоцитів ≥100 х 109/л; зони ураження* <3	> 120
B	Рівень гемоглобіну ≥100 г/л, тромбоцитів ≥100 ∙ 109/л; зони ураження ≥ 3	61
C	Рівень гемоглобіну <100 г/л та/або тромбоцитів <100 х 109 /л	32

* - зони ураження: шийні, аксілярні, пахові лімфатичні вузли, печінка, селезінка.

Лікування ХЛЛ:

Лікуванні хворих на ХЛЛ починають з II-ої стадії. Показами до початку лікування є підвищення кількості лейкоцитів до 50,0 •10⁹/л, подвоєння кількості лейкоцитів за 3-4 місяці; прогресуюча лімфаденопатія, гепатоспленомегалія; аутоімунні прояви, наявність ознак інтоксикації та імуносупресії.

У людей похилого віку, найчастіше лікування починають з призначення індукційної дози лейкерану (8-14 мг/д, 2 міс.), далі проводять підтримуючу терапію (2-10 мг/д, через день).

До препаратів першої лінії лікування ХЛЛ відносять флударабін (25 мг/м², 5 діб, 1р/міс., 6 курсів). Можна поєднувати з циклофосфаном або з мітоксантроном та дексаметозоном (схеми FC, FMD, FCD). Препаратом 2-го ряду є рітуксимаб (1р/міс, 6 курсів); при неефективності застосовують алемтузумаб (3 дні, 1р/міс, 6 курсів) в монотерапії чи комбінації. При резистентності до лікування та в пізніх стадіях рекомендують проведення ПХТ за схемами СОР (циклофосфан, вінкрістін, преднізолон), САР (циклофосфан, доксорубіцин, преднізолон), СНОР (циклофосфан, доксорубіцин, вінкрістін, преднізолон), R-COP (з рітуксимабом), R-CHOP (з ритуксимабом).

При наявності синдрому компресії внутрішніх органів, судинно-нервових структур показане опромінення лімфатичних вузлів, селезінки.

При ускладненні захворювання аутоімунною гемолітичною анемією, аутоімунною тромбоцитопенією призначають кортикостероїдні гормони в високих дозах або пульс-терапію, хіміотерапію (за винятком флударабіну), моноклональні антитіла.

Для корекції анемії іншого ґенезу використовують препарати еритропоетину, вітаміни В₉, В₁₂, андрогени.

При гіперлейкоцитозі у поєднанні з помірною цитопенією застосовують лейкоцитоферез.

Тривалість життя хворих на ХЛЛ може складати близько 20 років та протягом тривалого періоду вони зберігають гарне самопочуття і працездатність.

Приклади формулювання діагнозів:

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, 0 стадія за Rai, А стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: -

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, I стадія за Rai, А стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: -

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, II стадія за Rai, В стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: Аутоімунна гемолітична анемія середньої важкості.

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, II стадія за Rai, В стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: Метапластична анемія легкого ступеня.

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, III стадія за Rai, C стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: Метапластична анемія середньої важкості.

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, IV стадія за Rai, C стадія за Binet, IV клінічна група. Ускладнення: Метапластична анемія середньої важкості. Метапластична тромбоцитопенія I ступеня. Шкірний геморагічний синдром. Негоспітальна двобічна нижньодольова пневмонія у імуноскомпрометованого хворого. ЛН II.

Еритремія (МКХ-10: D45)–хронічне мієлопроліферативне клональне захворювання, що розвивається внаслідок ураження клітини-попередниці мієлопоезу та характеризується проліферацією переважно клітин еритроїдного паростку, а також клітин мегакаріоцитарного та гранулоцитарного паростків.

Етіологія та патогенез.Причини розвитку еритремії невідомі. Однак, встановлено, що виникає 2 популяції еритроїдних колонієутворюючих клітин –одна з них є нормальною, а інша характеризується підвищеною чутливістю до еритропоетину. Ця гіперчутливість, як вважають, може бути зумовлена мутацією гену рецептора до еритопоетину jak-2 та, відповідно, зміною структури рецептора. Популяція гіперчутливих еритроїдних клітин не регулюється фізіологічними механізмами та стає автономною. Клітини цієї популяції швидко проліферують, а здатність до апоптозу різко знижується. Можливо, підвищена чутливість клітин мегакаріоцитарного та гранулоцитарного паростків до інших гемопоетичних факторів зумовлює їх гіперплазію.

Клініка.Клінічна картина захворювання зумовлена трьома основними факторами: власне акумуляцією клітин лейкемічного клону в кістковому мозку та інфільтрацією ними тканин, збільшенням об’єму циркулюючої крові та зміною її реологічних властивостей.

Збільшення об’єму крові називається плеторою. Плеторичний синдром проявляється зміною кольору шкірних покривів, особливо обличчя, шиї, кистей рук, верхньої половини тулуба. Ці ділянки тіла набувають темно-вишневого забарвлення. На щоках та кінчику носа часто формуються телеангіектазії внаслідок розтягнення судин збільшеним об’ємом крові.

Збільшення розмірів печінки та селезінки на початку захворювання є теж проявом плетори і виникає внаслідок депонування крові в цих органах. З прогресуванням захворювання органомегалія розвивається внаслідок формування екстрамедулярних вогнищ гемопоезу. А в третій стадії захворювання печінка та селезінка збільшуються в розмірах та набувають значної щільності за рахунок фіброзу.

Клінічно важливим наслідком плетори є підвищення артеріального тиску та геморагічні ускладнення, що є досить частими у хворих з еритремією.

Інтенсивний шкірний свербіж, особливо після гарячого душу, у хворих на еритремію, ймовірно, зумовлений збільшенням кількості базофілів та виділенням гістаміну при їх дегрануляції.

Порушення кровотоку в дрібних судинах кистей рук призводить до розвитку еритромелалгій – сильних пекучих болей в кінчиках пальців рук та ніг, що знімаються прийомом антиагрегантів.

Зростання в’язкості крові та формування тромбоцитарно-еритроцитарнихагрегатів в коронарних судинах, уражених атеросклерозом, має значення в розвитку ішемічної хвороби серця (зокрема стенокардії, атеросклеротичного кардіосклерозу). Аналогічні патофізіологічні механізми в церебральних судинах можуть призвести до динамічних порушень кровопостачання – транзиторних ішемічних атак, а також можуть стати причиною хронічної енцефалопатії. В легенях спостерігається розвиток дифузного пневмосклерозу, емфіземи, що призводить до дихальної недостатності. Порушення мікроциркуляції в слизовій оболонці шлунка, дванадцятипалої кишки може стати причиною розвитку виразки.

При вираженій клінічній картині еритремії може виникнути тромбоз коронарних судин з розвитком інфаркту міокарда; тромбоз церебральних судин з розвитком ішемічного інсульту; тромбоз ниркової артерії з виникненням гострої ниркової недостатності; тромбоемболія легеневої артерії. Гострий тромбоз мезентеріальних артерій призводить до формування абдомінального ішемічного синдрому та некрозу кишківника; тромбоз артерій нижніх кінцівок до синдрому переміжної кульгавості, а в важких випадках – до гангрени стопи; тромбоз селезінкової артерії – до інфаркту селезінки.

Часто у хворих з еритремією розвиваються тромбози та тромбофлебіти поверхневих та глибоких вен нижніх кінцівок, варикозне розширення цих вен. Тромбоз селезінкової вени призводить до спленомегалії та вираженого больового синдрому в лівій підреберній ділянці; Тромбоз печінкових вен – до синдрому Бадда-Кіарі з розвитком больового синдрому в правому підребер’ї, гепатомегалії, печінкової недостатності та портальної гіпертензії. Порушення реологічних властивостей крові може спровокувати розвиток синдрому Рейно.

Гіперпластичний синдром при еритемії проявляється збільшенням розмірів печінки, селезінки, болями в кістках (за рахунок інфільтрації окістя лейкемічними клітинами).

Порушення метаболізму сечової кислоти призводить до розвитку вторинної подагри з ураженням нирок (уратний діатез, нефролітіаз, нефросклероз, гостра чи хронічна ниркова недостатність), відкладанням солей сечової кислоти в м’яких тканинах, периартикулярних структурах та синовії суглобів з розвитком артриту.

Геморагічний синдром у хворих на еритремію може провлятись висипом, кровотечами різної локалізації (особливо, носові кровотечі) та крововиливами в тканини (геморагічний інсульт) та є наслідком високого тиску та ішемічних змін в стінках судин.

Дігностика

1. В загальному аналізі крові виявляють еритроцитоз (кількість еритроцитів коливається від 6 до 12∙10¹²/л), кількість ретикулоцитів залишається нормальною. Характерним є лейкоцитоз (кількість лейкоцитів зростає незначно, до 9-15∙10⁹/л), в формулі спостерігається нейтрофільоз, зсув вліво до паличкоядерних гранулоцитів; часто – збільшення кількості базофілів, еозинофілів, моноцитів. Кількість тромбоцитів, як правило, зростає до 500-1000∙10⁹/л, іноді – до 3000-6000∙10⁹/л. Показник ШОЕ завжди знижений.

2. При цитологічному дослідженні кісткового мозку виявляють трьохпаросткову гіперплазію; однак можлива гіперплазія тільки еритроїдного паростку або гіперплазія еритроїдного та мегакаріоцитарного чи еритроїдного і і гранулоцитарного паростків.

3. При гістологічному дослідженні кісткового мозку спостерігають панмієлоз, зменшення вмісту жирової тканини, порушення диференціації еритробластів; на термінальній стадії – картина мієлофіброзу.

4. При цитогенетичних дослідженнях кісткового мозку виявляють мутації гену jak2.