Стимуляторы адренергических рецепторов.

Классификация адреномиметиков:

I. α-,β-адреномиметики: адреналин, эфедрин.

II. Неселективные β-адреномиметики: изопреналина гидрохлорид, орципреналина сульфат, гексапреналин.

III. Селективные β₂-адреномиметики:

1. короткодействующие: сальбутамол, фенотерол, тербуталин;

2. длительнодействующие: вольмакс (сальбутамол SR), сальтос, формотерол, сальметерол, кленбутерол.

Таб. 1. Влияние адреномиметиков на рецепторы

Агонист	Адренорецепторы
α	β1	β2	продолжительность действия (ч)
адреналин	+++	++++	+++	0,5 (п/к)
эфедрин	+	+++	++	4-6 (п/к)
изопреналин	-	++	++	1-1,5
орципреналин	-	+	+++	4-6
сальбутамол	-	+	+++	4-5
тербуталин	-	+	+++	4-4,5
фенотерол	-	+	+++	5-6
сальметерол	-	-	++++
формотерол	-	+	++++

Показания к назначению:

1. короткодействующие ингаляционные β₂-адреномиметики: купирование приступов;

2. предупреждение ночных приступов удушья и обострений: длительнодействующие β₂-адреномиметики;

3. тяжелый приступ удушья с выраженной бронхообструкцией: парентеральные формы (сальбутамол, орципреналин);

4. при невозможности скоординировать акт вдоха с моментом ингалирования препарата больным (чаще у детей, больных пожилого и старческого возраста): использование небулайзеров, спейсеров, таблетированных (сальбутамол, тербуталин, кленбутерол) и порошкообразных (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) форм.

Относительные противопоказания к применению ингаляционных β₂-агонистов:

Ÿ тиреотоксикоз;

Ÿ пороки сердца;

Ÿ тахиаритмия и выраженная тахикардия;

Ÿ острая коронарная патология;

Ÿ декомпенсированный сахарный диабет;

Ÿ повышенная чувствительность к бета-адреномиметикам.

Метилксантины (ингибиторы фосфодиэстеразы)

Механизм действия метиксантинов:

1. Ялкут и соавт (1984, 1989гг): блокада высокомолекулярной формы фосфодиэстеразы, активность которой повышается у больных бронхиальной астмы во время приступа → накопление цАМФ в гладкой мускулатуре бронхов → транспорт ионов Са²⁺ из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум → блокирование взаимодействия актина и миозина → расслабление бронха.

2. Кальциевая теория: снижает уровень активного внутриклеточного Са²⁺ за счет усиления захвата ионов митохондриями.

3. Теория блокады пуриновых рецепторов. Выделяют 2 подгруппы рецепторов (А1 и А2) в группе Р1 пуриновых рецепторов. Стимуляция А1 рецепторов приводит к подавлению аденилатциклазы и снижению уровня цАМФ; воздействие на А2 рецепторы приводит к противоположному результату. У больных бронхиальной астмой выявлено снижение количества рецепторов А2 подкласса и увеличение А1 рецепторов. При длительном приеме препаратов теофиллина происходит увеличение мест связывания А2 подкласса пуриновых рецепторов и снижение числа А1 подкласса.

Таб. 2. дозирование теофиллина при внутривенном введении у больных с бронхоспазмом

Особенности дозирования	Доза
ударная доза (вводится в/в в течение 30 мин)
для больных, не получавших теофиллин	5,6 мг/кг
для больных, получавших теофиллин в течение последних суток	3 мг/кг
поддерживающая доза (вводится в/в капельно в течение 3,5 ч)
для курильщиков	0,9 мг/кг/ч
для некурящих	0,6 мг/кг/ч
для больных с выраженной бронхиальной обструкцией и сердечной недостаточностью, пневмонией, нарушением функции печени	0,25 мг/кг/ч

Классификация пролонгированных препаратов теофиллина:

I поколение ─ действуют в течение 12 часом, принимаются 2 раза в день: теодур, теотард, дурофиллин, вентакс, теоград, теопек.

II поколение ─ действуют в течение 24 часов, принимаются 1 раз в день: Тео-24, унифил, эуфилонг, дилатран АР, филоконтин.

Особенности пролонгированных форм:

1. сокращение кратности приема препаратов до 1-2 раз в сутки;

2. поддержание относительно постоянной концентрации препарата в крови;

3. мало эффективны для купирования приступов удушья.

Таб. 3. Суточные дозы пролонгированных теофиллинов при длительной терапии

больные	суточная доза, мг/кг (24ч)
Дети 6мес – 9 лет
Дети 9-16 лет
Взрослые некурящие
Пожилые и пациенты с легочным сердцем
Пациенты с застойной сердечной недостаточностью и заболеваниями печени	2,4

Особенности фармакокинетики метилксантинов. Ускорение элиминации теофиллина наблюдается у подростков и курильщиков, при гипертиреозе, при диете, бедной углеводами и с высоким содержанием белков и жиров, что может потребовать увеличение дозы препарата и скорости инфузии. Нарушения функции печени (цирроз печени, гепатит), гипотиреоз, застойная сердечная недостаточность, вирусная инфекция, легочное сердце и пожилой возраст, лихорадка, наоборот, замедляют метаболизм препарата, увеличивают опасность развития побочных эффектов и обусловливают необходимость снижения дозы и уменьшения скорости внутривенной инфузии эуфиллина.

Таб. 4. Влияние других лекарственных препаратов на уровень метаболизма теофиллина

повышение скорости метаболизма	подавление скорости метаболизма
индукторы ферментов:	ингибиторы ферментов:
барбитураты карбамазепин изопротеренол рифампицин	аллопуринол хлорамфеникол циметидин фторхинолоны
	гепатотоксичекие агенты:
	ацетоминофен анаболические препараты азатиоприн изониазид эритромицин метотрексат 6-меркаптопурин метилдопа оральные контрацептивы пропранолол
	противогриппозные вакцины

М-холиноблокаторы.

Классификация М-холинолитиков:

1. Неселективные М-холиноблокаторы: атропин, настойка красавки, метацин, платифиллин и др.

2. Селективные М-холиноблокаторы (воздействуют на М₃-холинорецепторы): ипратропиум бромид, окситропиум бромид, тиотропиум бромид, тровентол.

Окситропиум бромид (вентилан) ─ селективный М-холиноблокатор. Вызывает более длительную бронходилятацию. Применяется 2 раза в день.

Тиотропиум бромид (спирива) ─ селективный М₃-холиноблокатор длительного действия (не менее 24ч) для местного применения. В терапевтических дозах не оказывает системного действия. Максимальный бронходилятирующий эффект на 3 день постоянного применения. Не вызывает толерантности. Не проникает через ГЭБ.

Селективные М-холиноблокаторы являются препаратами выбора при:

Ÿ индивидуальной непереносимости β₂-агонистов;

Ÿ у больных с хроническим обструктивным бронхитом и обструктивной эмфиземой;

Ÿ при сопутствующей патологии: гипертиреоз, тахиаритмии, перенесенный инфаркт миокарда.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Ингаляционные ГКС:

1 поколение:

Беклометазона дипропионат (бекломет, бекотид, арумед, беклофорт, альдецин) является пролекарством. Метаболизируется в печени, легких и др тканях до беклометазона монопропионата (активный метаболит). Применяется 2-4 раза в день. Системные эффекты возникают при использовании высоких доз препарата (более 1000мкг/сут).

2 поколение:

Флунизолид (ингакорт) ─ биологически активное вещество. Системные побочные эффекты возникают при приеме свыше 2000мкг/сут. Применяется 2 раза в день. Улучшение функции легких в среднем через 1-4 нед. Полный эффект ─ через 4-6 нед

Будесонид(пульмикорт, горакорт) ─ ингаляционный глюкокортикостероид. Активнее беклометазона в 1,6-3 раза по противоспалительной местной активности. Меньше чем беклометазон, подавляет функцию гипофиза (в 1,4-1,6 раза). В дозе до 1000 мкг/сут системного действия не оказывает. Применяется 2 раза в сутки. Эффект появляется через 5-7 дней.

Флутиказона пропионат (фликсотид, фликсоназе) ─ наиболее активный и безопасный ингаляционный ГКС. Системное действие минимально вследствие низкой биодоступности (около 1%) и интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень. В дозе до 2000 мкг/сут системного действия не оказывает. Применяется 2 раза в день. Терапевтический эффект после ингаляционного применения флутиказона начинается в течение 24 ч, достигает максимума в течение 1-2 недель и более после начала лечения и сохраняется в течение нескольких дней после отмены.

Системные ГКС.

Показания для проведения системной ГКС терапии:

1. тяжелое течение БА при отсутствии эффекта от остальных методов лечения

2. кортикозависимая БА.

3. астматический статус (парентеральные препараты)

4. кома при бронхиальной астме (парентеральные препараты)

Таб. 5. Сравнительная активность ГКС

препарат	эквивалент-ные дозы	активность (по гидрокортизону)	длитель-ность угнетения ГГС (сут)	период полувыве-дения, ч
глюкокортикосте-роидная	минералкорти-коидная
короткого действия
гидрокорти-зон (кортизол)				0,5	8-12
кортизон		0,8		0,5	8-12
средней продолжительности действия
преднизолон			0,8	0,5-1,5	18-36
метилпред-низолон			0,5	0,5-1,5	18-36
триамцино-лон			-	0,5-1,5	18-36
длительного действия
дексамета-зон	0,75		-	1,5-3	36-54
бетаметазон	0,6		-	1,5-3	36-54

Таб. 6. Сравнительная характеристика ГКС

препарат	индекс терапевтической безопасности*
гидрокортизон	1,3
преднизолон	1,4
метилпреднизолон	1,6
триамцинолон	1,6
параметазон	2,0
дексаметазон	2,3
бетаметазон	2,6

*─отношение дозы, способной вызвать синдром Кушинга (в мг), к дозе, обеспечивающей противовоспалительное действие (в мг)

Профилактика и коррекция осложнений:

1. Диета для больных, принимающих таблетированные ГКС, должна содержать достаточное количество белка, кальция, калия, микроэлементов, витаминов, ограничение соли и углеводов.

2. Остеопороз:

Ÿ Препараты кальция и витамина D в дозах 600-1500 мг для детей и 1000-2000 мг для взрослых по кальцию. Необходим контроль за уровнем кальция в крови. Назначаются для профилактики и лечения.

Ÿ Бифосфонаты (алендронат, ризендронат). Назначаются для профилактики в группах повышенного риска и для лечения остеопороза в дозах 5-10 мг/сут. Противопоказаны при беременности и у больных с хронической почечной недостаточностью.

Ÿ Кальцитонин (кальцитрин, миакальцик): по 1 ЕД п/к или в/м ежедневно в течение месяца с перерывами каждый 7-ой день.

Ÿ Достаточная двигательная активность.

3. Орофаренгиальный кандидоз: с профилактической целью используют спейсеры и турбохалеры, полоскание полости рта водой или слабым раствором бикарбоната натрия после ингаляции.

4. Назначение (по показаниям) гипотензивных, мочегонных, антибактериальных, седативных препаратов, анаболических стероидов, препаратов калия.