Лекарственные взаимодействия
I. Актуальность темы
В методическую разработку вошли темы, с которыми сталкиваются врачи практически всех специальностей. Средства, влияющие на свертывающую систему крови, применяются при болезнях как терапевтического, так и хирургического профиля, в интенсивной терапии и трансплантологии. Невозможно представить современного врача, не владеющего знанием особенностей клинической фармакологии антикоагулянтов и антиагрегантов, активаторов и ингибиторов фибринолиза.
Инфузионная терапия, парентеральное питание с накоплением практических знаний и теоретической базы всё шире используются в различных отраслях клинической медицины.
II. Цель занятия
Научить студентов выбору и дифференцированному назначению лекарственных средств, влияющих на гемостаз и гомеостаз , методам контроля эффективности и безопасности подобной терапии.
Студент должен знать
· механизмы свертывания крови;
· классификацию, фармакокинетику и фармакодинамику антикоагулянтов, антиагрегантов и фибринолитических препаратов;
· показания и противопоказания к назначению гемостазиоактивных средств;
· осложнения антикоагулянтной и фибринолитической терапии, их профилактику и лечение
· принципы коррекции снижения ОЦК
· патогенетические механизмы различных степеней гиповолемии.
· особенности различных групп плазмозамещающих средств и отдельных их представителей
· механизмы и уровни эндокринной регуляции женской и мужской половой системы
· механизмы действия и клиникофармакологические особенности гормональных контрацептивов
Студент должен уметь
· оценить эффективность назначения антиангинальных средств;
· интерпретировать коагулограмму;
· выбрать оптимальный вариант воздействия на систему свертывания крови;
· оценивать и контролировать эффективность лечения больных антиагрегантами и антикоагулянтами;
· диагностировать осложнения лечения, проводить их профилактику и лечение;
· выбрать программу коррекции гиповолемии при гиповолемии различной степени.
· диагностировать осложнения инфузионной терапии, проводить их профилактику и лечение
· подобрать конкретный гормональный контрацептив в зависимости от клинической ситуации
III. Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия (базисные знания)
· Схема свертывания крови.
· Коагулограмма и ее интерпретация.
· Гиповолемия, причины, патогенез, степени выраженности.
· Маточно-овариальный цикл, его регуляция
Литература
1. Учебники по анатомии, нормальной и патологической физиологии, внутренним болезням для студентов медицинских ВУЗов.
IV. Рекомендуемая литература по теме занятия
Основная литература
1. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.В. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. - М., 2000.
2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М., 2006. - 1200с.
Дополнительная литература
1. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / под ред. В.Г. Кукеса - М., 2006. -.
2. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. - М.-СПб, 2002. - 980 с.
3. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт; под ред. проф. В.И. Метелицы; пер. с англ. А.Я. Ивлевой. - М.: Медицина, 1993. -. 790 с.
4. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. – М., 2003.
5. Клиническая фармакология (национальное руководство) / под ред. Ю.Б. Белоусова. – М. ГЭОТАР-Медиа, 2009. –976 с.
V. Вопросы для самоподготовки
Вопросы по базисным знаниям
· Схема свертывания крови.
· Коагулограмма и ее интерпретация.
· Гиповолемия, причины, патогенез, степени выраженности.
· Маточно-овариальный цикл, его регуляция
· Диагностические критерии степени гиповолемии
.
По изучаемой теме:
· Фармакодинамика антигеморрагических средств, коагулянтов, стимуляторов и ингибиторов адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.
· Методы контроля эффективности и безопасности лекарственных средств, применяемых для коррекции гемостаза.
· Антигеморрагические лекарственные средства. Коагулянты.
· Стимуляторы адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.
· Лекарственные средства, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки.
· Растительные препараты, обладающие гемостатическим действием.
· Антитромботические средства. Антикоагулянты.
· Ингибиторы агрегации тромбоцитов.
· Плазмозамещающие препараты.
· Препараты для коррекции ионного равновесия. Регуляторы водно-электролитного и кислотно-основного состояния в организме.
· Средства для парентерального питания.
· Контрацептивы.
Препараты, которые должны быть усвоены студентами
Антикоагулянты: гепарин, дельтепарин, эноксапарин, надропарин, фондапаринукс натрия, дабигатран, варфарин, протамина сульфат.
Антиагреганты: абциксимаб, дипиридамол, клопидогрел, тиклопидин
Коагулянты: викасол, фитоменадион, этамсилат
Тромболитики: стрептокиназа, анистреплаза, ретеплаза, альтеплаза
Ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая кислота, амбен.
Плазмозамещающие растворы: реополиглюкин, рефортан, Рингера
Средства для парентерального питания: Инфезол, Аминовен, Аминостерил, Липовеноз, Липофундин, Виталипид, Аддамель.
Темы УИРС
· Плазмозамещающие растворы-переносчики килорода;
· Альбумин при шоке – «война обзоров»;
· Мужская гормональная контрацепция.
Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов
· Компьютерная база данных
· Задачи, тестовый контроль
· Тематические больные
· Результаты эхокардиографического исследования, электрокардиограммы
· Банк заданий для самостоятельной работы студентов
VI. Учебный материал
Антиагреганты представляют собой группу лекарственных средств, которые понижают свертываемость и улучшают реологические свойства крови за счет предотвращения агрегации эритроцитов и тромбоцитов с разрушением их агрегатов. Принимая во внимание, что атеросклероза не миновать никому, а одной из его визитных карточек являются нарушения сосудистой стенки, получается, что без антиагрегантов никак. В обычной жизни наиболее употребимым и доступным антиагрегантом является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая в этих целях используется в малых дозах. Не считая, однако, важного момента; у отдельных лиц она может вызывать тяжелые побочные реакции, до смертельных включительно. Поэтому антиагреганты, салициловая кислота в первую очередь, как всякое лекарственное средство, не могут самоназначаться, они должны назначаться только врачом,и им же должно контролироваться ее применение.
Впервые ацетилсалициловая кислота синтезирована Чарльзом Фредериком Герхардтом в 1853 году.
10 августа 1897 г. Артур Эйхенгрин, работавший в лабораториях Bayer в Вуппертале, первый раз получил образцы АСК для медицинского применения. Первоначально был известен лишь жаропонижающий эффект АСК, далее было обнаружено ее болеутоляющее и противовоспалительное свойство. В первые годы АСК продавалась как порошок, а с 1904 года — в форме таблеток.
В 1953 г. Калган опубликовал первое сообщение о применении АСК для профилактики и лечения ишемической болезни сердца (ИБС).
Блокатор АДФ-рецепторов клопидогрель был открыт компанией «Санофи-Синтелабо» и разрешен к продаже в Европейском Союзе в 1998 г., а в США — в 1997 г.
В 1983 году разработаны антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов для лечения больных тромбастенией Гланцмана. В последние годы они широко используются в лечении пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST (в сочетании с гепаринами или АСК) для профилактики тромбоза и реокклюзии в связи с проведением чрескожных вмешательств (ЧКВ).
Антиагреганты классифицируют по точке приложения фармакодинамического эффекта на ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах, блокаторы АДФ-рецепторов и антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.
Фармакокинетика
Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)
Клопидогрель. Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 часов. Экскретируется с мочой и фекалиями.
Тиклопидин. Биодоступность составляет 80–90 % (увеличивается после приема пищи). Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12–13 часов и увеличивается до 4–5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2–3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в неизмененном виде препарат выделяется с желчью.
Ингибиторы циклооксигеназы — АСК
Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50–68 %, максимальная концентрация в плазме создается через 15–25 мин (4–6 часов для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты — более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15–20 мин, салициловой кислоты — 2–3 часа. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов — дипиридамол
Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество). Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax — в течение 1 ч после приема. T1/2 — 20–30 мин. Накапливается в первую очередь в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.
Фармакодинамика
Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)
Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.
Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогреля наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4–7-е сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7–10 дней.
При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3–7 дней лечения (до 60 % ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата.
После приема внутрь в дозе 75 мг препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени.
Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 час после приема препарата.
Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % — с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.
Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3–6-й день лечения, а продолжительность действия достигает 4–10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после отмены препарата, поэтому он не является средством первой линии для лечения ОКС.
После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня препарата в плазме крови. Около 98 % тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови.
Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита, выводится преимущественно с мочой (50–60 %) и желчью (23–30 %). Период полувыведения — 30–50 ч.
Ингибиторы циклооксигеназы — АСК
АСК ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 7–10 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганта и вазодилататора простациклина, что служит одним из дополнительных оснований для использования более низких ее доз (75–160 мг/сут) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 75 мг, вероятно, менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут повышают угрозу кровотечений.
Действие АСК начинается уже через 5 мин после приема внутрь и достигает максимума через 30–60 минут, оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов нужно не менее 72 ч после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту случаев ОКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией. Продолжением приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.
Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов — дипиридамол
Препарат снижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток, повышает концентрацию аденозина и синтез аденозинтрифосфата в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток, уменьшает сопротивление мозговых сосудов, корректирует плацентарный кровоток; при угрозе преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода, способствует накоплению в них гликогена; оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.
Особенности применения антиагрегантов при ОКС
— клопидогрель: если раньше пациент не принимал клопидогрель, первая доза составляет 300 мг (4 таблетки) внутрь однократно (доза нагрузки), далее ежедневная поддерживающая доза 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки независимо от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес. Если пациенту планируют выполнение АКШ (но не ЧКВ), клопидогрель не назначают или отменяют за 5, лучше 7 дней до операции для предупреждения опасных кровотечений;
— тиклопидин: по 250 мг 2 раза в день после еды. При почечной недостаточности дозу уменьшают. Сочетание тиклопидина с АСК требует большой осторожности из-за высокого риска кровотечений. В первые 3 мес. лечения один раз в 2 недели выполняют анализ крови с подсчетом форменных элементов и тромбоцитов;
— АСК: одноразовая суточная доза АСК показана при всех клинических состояниях, когда антитромбоцитарная профилактика имеет благоприятный профиль польза/риск: если пациент до поступления не принимал препарат, первую дозу лекарства (325–500 мг) ему следует разжевать (используют обычный, а не кишечнорастворимой аспирин). Доказательные данные поддерживают применение АСК для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском в суточной дозе 75–100 мг (можно использовать кишечнорастворимые формы) один раз в сутки после еды. В ситуациях, когда необходим немедленный антитромботический эффект (ОКС или острый ишемический инсульт), необходимо ввести дозу нагрузки 160 мг;
— дипиридамол: комбинацию низких доз АСК и дипиридамола (200 мг 2 раза в сутки) рассматривают как приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоэмболическими церебральными ишемическими событиями, однако оснований для рекомендации этой комбинации пациентам с ИБС нет.
Лекарственные взаимодействия
Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами; ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.
Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают — пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихолинергические свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.
Другие антиагреганты
К новой группе антиагрегантов относят блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид — представители группы антагонистов IIb/IIIа гликопротеинових рецепторов тромбоцитов. Рецепторы IIb/IIIа (альфа-IІb-бета-3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с рецепторами IIb/IIIа различных тромбоцитов приводит к их агрегации.
Фармакокинетика
Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюсом, около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинами IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин, и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняется достаточно долго: до 70 % рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч после в/в введения, и небольшое количество абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.
Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками — 25 %. Период полувыведения — 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50 % осуществляется с мочой.
Фармакодинамика
Абциксимаб — Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновым рецепторам тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10–14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80 % рецепторов, после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1–2 суток) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.
Абциксимаб — неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах. Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплексу с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.
Доказана способность препарата существенно улучшать прогноз у пациентов, подвергшихся чрезкожное коронарное вмешательство, в первую очередь у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и других антагонистов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом сегмента ST.
Эптифибатид — блокатор IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении рецепторов IIb/IIIа.
Действие эптифибатида наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратимый характер. Через 4 ч после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов достигает более 50 % первоначального уровня. В отличие от абциксимаба препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.
Антикоагулянты
Гепарины
Гепарины низкомолекулярные (фракционированные) – это препараты со средней молекулярной массой 4000-500 дальтон, которые способны опосредованно (за счет взаимодействия с антитромбином III) ингибировать образование и активность тромбина и фактора свертывания крови Xа, что приводит к антикоагуляционному и антитромботическому эффектам.
Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины производят путем химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина, выделяемого из слизистой оболочки кишечника свиней.
Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из полисахаридов с молекулярной массой 4000-6000 дальтон.
В эту группу входят препараты далтепарин натрия (Фрагмин), надропарин натрия (Фраксипарин), эноксапарин натрия (Клексан).
Механизм действия
Антикоагулянтные и антитромботические эффекты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов реализуется за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорением процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и тромбина.
У низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов соотношение активности против фактора Xa (антиагрегантной) и активности против фактора IIa (антикоагулянтной) составляет примерно 3:1.
Надропарин натрия и сулодексид способны активировать фибринолиз путем прямого влияния на высвобождение активатора тканевого плазминогена, приводят к модификации гемореологических параметров (снижению вязкости крови и текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов)
Отличия механизма действия низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов от нефракционированного (стандартного) гепарина
| Отличия | Результат |
| Более выраженное влияние на фактор Xa, чем на фактор IIa (тромбин) | Более выраженное подавление образования тромбина (инактивация одной молекулы фактора Xa может предотвратить образование примерно 50 молекул тромбина) |
| Угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда | Способность предупредить острофазовое увеличение фактора фон Виллебранда |
| Меньшее связывание с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4 | Меньшая вероятность развития иммунной тромбоцитопении |
| Меньшее связывание с остеобластами | Меньшая активация остеокластов, более редкое возникновение остеопороза на фоне лечения |
Фармакокинетические параметры низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов
| Препарат | Средняя молекулярная масса, Да | Период полувыведения, ч | Среднее отношение анти-Xa/анти-IIa активности | Биодоступность, % |
| Далтепарин натрий | В/в: 1,8-2,3; п/к: 3-5 | 2,7 | ||
| Надропарин кальций | В/в: 2,2-3,55; п/к: 2,3-3,79 | 3,6 | ||
| Эноксапарин натрий | В/в: 3,8-4,0; п/к: 4,6-5,9 | 3,8 |
Методы контроля за системой гемостаза.Гиперкоагуляция может быть определена как состояние, при котором активация факторов свертывания компенсируется системой противосвертывания при отсутствии клинических признаков тромбозов. В норме большинство факторов свертывания присутствует в плазме в концентрации, значительно превышающей минимум, необходимый для свертывания. Поэтому маловероятно, что повышение их содержания может стать причиной гиперкоагуляции. Исключение составляют фибриноген, фактор Виллебранда и, возможно, фактор VII. Это, по-видимому, связано с тем, что фактор Виллебранда и фибриноген в исходном состоянии обладают прокоагулянтной активностью – обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, синтез фибриногена увеличивается продуктами его деградации, поэтому повышение его содержания может являться следствием активации свертывания. Применяемые в настоящее время методы лабораторного исследования системы гемостаза могут быть разделены на глобальные и специфические. Диагностическая значимость «глобальных» тестов определяется тем, что нормальные результаты их значений позволяют исключить наличие существенных отклонений в системе гемостаза, в то время как их отклонения от нормы позволяют определить направление дефектного звена. Глобальные тесты используются также для контроля за антикоагулянтной терапией. Специфические тесты, в свою очередь, направлены на исследование отдельных компонентов системы гемостаза. Активацию системы гемостаза по внешнему пути отражает протромбиновый тест (ПТ), по внутреннему пути – активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Результаты ПТ зависят от содержания факторов VII, X, V, содержания протромбина и фибриногена. Для выражения результатов ПТ в настоящее время рекомендуется использовать международное нормализованное
Отношение (МНО). Последнее в клинической практике применяется для контроля за непрямыми антикоагулянтами. В основе теста АЧТВ лежит определение времени свертывания плазмы. АЧТВ зависит от всех факторов свертывания, за исключением VII и XIII. В АЧТВ реализуется ряд реакций, которые инициируются активатором контактной фазы свертывания и фосфолипидами, заменяющими собой фактор 3 тромбоцитов. Величина АЧТВ определяется, в основном, скоростью самой медленной реакции. Таковой является реципрокная активация тромбином фактора VIII, при участии которого на поверхности фосфолипидов происходит активация фактора Х под действием фактора IХа. Комплекс АТIII-гепарин, содержащий не менее 18 сахарных остатков, удлинение АЧТВ при терапии нефракционированным гепарином (НФГ). Низкомолекулярные гепарины (НМГ), содержащие менее 18 олигосахаридов, не обладают антитромбиновой активностью и не приводят к удлинению АЧТВ.
Новым этапом развития парентеральной антикоагуляции явилось внедрение в клиническую практику фондапаринукса (fondaparinux). Принципиальными фармакологическими особенностями фондапаринукса являются его синтетическое происхождение и селективность ингибирующего действия в отношении активированного десятого фактора свертывания крови (Ха). В связи с этим он не относится к гепаринам и рассматривается во всех современных руководствах в качестве уникального средства антикоагулянтного действия. Фондапаринукс создавался на базе НМГ с учетом данных об их достоинствах и недостатках, клинического опыта применения. В результате в полном соответствии с современными направлениями развития фармакологии было синтезировано лекарственное вещество с заданными свойствами — селективным и специфическим ингибированием ключевого Х фактора свертывания крови . С 90-х годов фондапаринукс прошел глубокие и всесторонние доклинические испытания и КРКИ. Они продемонстрировали, что данное лекарственное средство обладает рядом клинико-фармакологических характеристик, которые должны быть присущи парентеральным антикоагулянтам нового поколения: свободой от негеморрагических побочных эффектов и взаимодействия с другими лекарственными средствами; благоприятной и предсказуемой фармакокинетикой; предсказуемым и надежным дозозависимым эффектом, не требующим мониторинга показателей коагуляции; наконец, более определенным режимом дозирования для применения по конкретным показаниям. Риск развития иммунной (гепарининдуцированной) тромбоцитопении при применении фондапаринукса близок к нулю, этот факт имеет особенное значение в условиях системы здравоохранения Республики Беларусь, где иные антикоагулянты, эффективные при развитии этой грозной нежелательной реакции (данапароид, лепирудин, бивалирудин, аргатробан), не зарегистрированы. Для фондапаринукса разработан стандартный режим применения однократно в сутки как с целью профилактики, так и для лечения тромбоэмболических осложнений (в том числе при терапии любых вариантов ОКС, на фоне тромболизиса и применения нефракционированного гепарина). Данный стандартный режим обоснован значительными фармакокинетическими преимуществами фондапаринукса по сравнению с НМГ. Для действия данного средства, так же как и для гепарина и НМГ, необходимо связывание с эндогенным антикоагулянтным фактором — антитромбином III, однако с другими белками плазмы оно не связывается, что объясняет низкую вариабельность эффекта и незначительный потенциал для лекарственных взаимодействий. Завершенные к настоящему времени КРКИ фондапаринукса определенно указывают на то, что этот инновационный продукт превосходит эноксапарин по профилю эффективности и безопасности при профилактике венозного тромбоэмболизма после ортопедических оперативных вмешательств а также при лечении ОКС.
Варфарин почти всегда назначается внутрь, хотя существуют инъекционные формы препарата. После приема внутрь Варфарин быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых лиц обнаруживаются через 60–90 мин. Период полужизни Варфарина в плазме крови колеблется от 36 до 44 часов. Варфарин почти полностью находится в связанном с белками плазмы состоянии, и лишь 1–3% свободного Варфарина действует в печени в качестве конкурентного антагониста витамина К.
Антикоагулянтное действие Варфарина проявляется в течение 24 часов после приема препарата внутрь, но достигает максимума примерно через 36 часов и продолжается до 4–5 дней.
Варфарин и другие антикоагулянты непрямого действия тормозят синтез (или, правильнее сказать, активацию) в печени зависимых от витамина К факторов коагуляции, которые включают факторы II (протромбин), VII, IX и X и антикоагулянтные протеины C, S и Z. Наступление антикоагулянтного действия Варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия зависит от скорости исчезновения из крови активных форм факторов коагуляции, синтез которых прекращается после приема препаратов. Исчезновение этих факторов напрямую зависит от времени их полужизни в плазме крови: фактор VII и протеин C (6–7 часов), фактор IX и X (24 часа), протеин S (30 часов), фактор II (90 часов). Для эффективной антикоагуляции требуется снижение активных форм факторов коагуляции не менее чем на 20% от нормы. Между тем через 24 часа после приема Варфарина уровни активных форм факторов VII и протеина C будут составлять около 20% от нормы, но фактор II (протромбин) не снизится до этого уровня в течение 1–2 недель. Это означает, что Варфарин следует относить к медленно действующим непрямым антикоагулянтам.
Показания к применению
· Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии;
· Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
· Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
· Лечение и профилактика приходящих ишемических атак и инсультов, профилактика после операционных тромбозов.