Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов

Ферментопатии эритроцитов – наследственные гемолитические анемии несфероцитарного характера, связанные с нарушением активности ферментов и нарушением стабильности эритроцитарных мембран. Наиболее известными ферментопатиями являются дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) и пируваткиназы.

Дефицит Г-6-ФД – наиболее распространенная аномалия эритроцитов, приводящая к гемолитическим кризам вследствие приема лекарств-окислителей, самая распространенная фармакогенетическая энзимопатия: этот дефект имеют 200 млн. человек (1/20 часть человечества). Наиболее часто эта ферментопатия встречается на Средиземном море (греки, итальянцы), в Африке, Латинской Америке, Азии, Азербайджане (до 38%), Молдавии.

Миграция населения приводит к широкому распространению патологии (случаи заболевания регистрируются на севере России, в Ленинградской области, в Латвии). Наследуется по рецессивному типу, структурный ген Г-6-ФД и ген-редуктор синтеза фермента находятся в 23-й паре хромосом (на Х-хромосоме), болеют в основном мужчины (женщины – при гомозиготном наследовании). Неактивная Г-6-ФД возникает при замене в структуре фермента одной аминокислоты на другую.

Этиопатогенез. При недостаточной активности Г-6-ФД нарушается I звено пептозофосфатного цикла (аэробный окислительный путь превращения глюкозы) – окисление глюкозо-6-фосфата, катализируемое Г-6-ФД, когда происходит восстановление кофермента НАДФ и образуется активный водород, идущий на восстановление глутатиона. Глутатион постоянно теряет водород при взаимодействии с окислителями, именно при помощи глутатиона осуществляется защита Hb и мембран эритроцитов от окислителей («глутатионовый щит»). Незащищенные глутатионом эритроциты быстро гемолизируются.

Впервые лекарственная гемолитическая анемия на фоне снижения активности Г-6-ФД в среднем до 15% от нормы была выявлена у американских негров после приема примахина – противомалярийного препарата (вариант А). К настоящему времени выявлен целый ряд лекарств-окислителей, способных вызвать гемолиз эритроцитов в условиях недостаточной активности Г-6-ФД:

Хлорохин (хингамин)	Фенацетин	Сульфацил-натрий	Натрия парааминосалицилат (ПАСК)
Примахин	Парацетамол	Нитрофурантоин (фурадонин)	Толбутамид (бутамид)
Мепаркин (акрихин)	Ацетилсалициловая кислота	Фуразолидон	Хинидина сульфат (хинидин)
Хинин	Сульфаметоксипиридазин	Менадион натрия бисульфит (викасол)	Метилтионина хлорид (метиленовый синий)
Хиноцид	Салазосульфапиридин	Хлорамфеникол (левомицетин)

При средиземноморском варианте заболевания (у греков, итальянцев) снижена и активность (до 4% от нормальной), и количество фермента. Гемолиз эритроцитов происходит в этом случае не только от лекарств-окислителей, но и от приема в пищу конских бобов (Vicia fava), отчего эту форму анемии назвали «фавизмом», красной смородины, крыжовника, от попадания в организм нафталина.

Инфекционные болезни, гипогликемия и ацидоз усиливают вероятность возникновения гемолиза эритроцитов после приема лекарств-окислителей.

Клиническая картина. Больные жалуются на постоянную иктеричность склер, периодическое усиление желтушности кожи при переутомлении, инфекционных заболеваниях с ранних лет жизни. Обычна спленомегалия. В периферической крови выявляется несфероцитарная нормоцитарная анемия.

На фоне приема лекарств-окислителей или бобовых на 4-5 день развивается гемолитический криз: желтушность склер и слизистых, бурая или черная моча (следствие массивного внутрисосудистого гемолиза с гемоглобинурией), увеличение печени и селезенки. Вследствие сочетанного внутрисосудистого и внутриклеточного гемолиза диагностируется тяжелая анемия с высоким ретикулоцитозом и появлением в эритроцитах телец Гейнца (округлые эозинофильные или темно-фиолетовые включения вследствие осаждения дефектных гемоглобинов при гемолитической анемии). Массивный гемолиз приводит к острой почечной недостаточности.

При варианте А происходит гемолиз предшествующей эритроцитарной популяции, а криз разрешается при образовании в костном мозге новых популяций эритроцитов с высокой активностью Г-6-ФД. При средиземноморском варианте гемолиз приводит к разрушению почти всех эритроцитов (показаны трансфузии вплоть до полного выведения лекарственных средств из организма).

Диагностика заключается в выявлении внешних проявлений гемолиза с приемом лекарств-окислителей или бобовых и определении активности Г-6-ФД в эритроцитах.

Дифференциальная диагностика ведется с иммунными гемолитическими анемиями (по пробе Кумбса), гемоглобинопатиями (по выявлению аномальных Hb), мембранными дефектами эритроцитами (выявления микросфероцитоза).

Прогноз при дефиците Г-6-ФД благоприятный, работоспособность сохранена.

Лечение. При гемолитическом кризе отменяется лекарство, вызвавшее гемолиз, и проводится заместительная терапия (гемотрансфузии). Показаны рибофлавин (витамин В2), повышающий активность редуктаз глутатиона и способствующий его восстановлению (10-20 мг в сутки внутримышечно в виде 1% раствора рибофлавина мононуклеотида), ксилит как донатор водорода (по 5-10 г 3 раза в день), токоферол (витамин Е) как антиоксидант (15-25 мг в сутки, до 50-100 мг при тяжелом состоянии).

В качестве профилактики ОПН вводятся 4-5% раствор гидрокарбоната натрия 200-400 мл (предупреждает метаболический ацидоз и является слабым диуретиком), 2,4% раствор эуфиллина до10 мл внутривенно (для улучшения почечного кровотока), 10% маннитол 1 г/кг (для поддержания форсированного диуреза, при анурии противопоказан), 10% раствор глюкозы с инсулином (профилактика гиперкалиемии), лазикс до 40 мг каждые 1,5-2,5 часа (для форсированного натрийуреза). Для профилактики ДВС-синдрома вводят малые дозы гепарина подкожно.

Спленэктомия при дефиците Г-6-ФД эффекта не оказывает.

Диспансерное наблюдение после установления ферментопатии заключается в снабжении больного списком нежелательных лекарств и пищевых продуктов. При назначении лекарств-провокаторов по жизненным показаниям одновременно даются рибофлавин и ксилит.