Несовместимость лекарственных средств, обусловленная физико-химическими явлениями

Причиной физико-химической несовместимости могут быть: 1) нерастворимость лекарственных препаратов и условия, ухудшаю­щие их растворимость;

¹ Проблема рациональности пропнесп и их сопместпмостш широко ■рассматривается и кн.: II. Л. Муравьев, В. Д. Ко.илпш, Л. II. Кудрин. Несовместимость лекарственных средств (нерациональные лекарственные сочетания). — М.: Медицина, 1978.

2) коагуляция коллоидных систем и растворов высокомолекулярных
соединений, коалесценцпя (расслоение) эмульсий;

3) отсыревание и расплавление сложных порошков;

4) адсорбционные явления в лекарствах.

Нерастворимость лекарственных препаратов и условия, ухудшаю­щие их растворимость. Кэтой группе несовместнмоетей, помимо на­значения явно нерастворимых веществ, относятся такие случаи, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для рас­творения выписанных лекарственных препаратов, независимо от того, твердые они пли жидкие. Кроме того, ухудшение условий растворимо­сти лекарственных веществ может происходить при смене растворите­ля или, что встречается реже, под влиянием сильных электролитов с одноименными ионами. Во всех этих случаях имеет место превыше­ние предела растворимости. В лекарстве образуются либо несмешива-ющисся жидкости, либо осадок. При этом имеется в виду, что в осад­ке находится ядовитое или сильнодействующее вещество.

Коагуляция коллоидных систем и растворов высокомолекулярных соединений. Коалесценция (расслоение) эмульсий.Коагуляция — сли­пание частиц в дисперсных и особенно коллоидных системах с обра­зованием более или менее крупных агрегатов. Коагуляция, если она зашла далеко, приводит к образованию хлопьев, выпадающих в оса­док или всплывающих. Слипание частиц в эмульсиях переходит в слияние капелек диспергированной жидкости — коалесценцию, яв­ляющуюся предельным случаем процесса коагуляции.

Коагуляция — проявление термодинамической неустойчивости. Ее вызывают прежде всего электролиты. При этом чем выше заряд ио­нов, тем сильнее их воздействие на систему. Коагуляцию могут вызы­вать щелочно реагирующие вещества, кислоты, соли алкалоидов и по­добных им веществ, водоотнимающие средства и вещества, меняющие заряд частиц.

Отсыревание и расплавление сложных порошков.Отсыревание и как следствие потеря сыпучести сложных порошков наблюдаются в тех случаях, когда давление паров смеси порошковидных веществ стано­вится меньше давления водяных паров окружающей среды, вследст­вие чего смесь притягивает влагу из воздуха и становится гигроско­пичной.

Второй случай несовместимости относится к области эвтектики (эв­тектика— хорошо плавящийся). Эвтектическая смесь - это смесь ве­ществ определенного состава спостоянной температурой плавления, более низкой, чем каждого вещества в отдельности. Скорость образо­вания жидкости в значительной степени зависит не только от природы компонентов, но и от внешних факторов, главным образом от поверх­ности соприкосновения, температуры окружающей среды, механиче­ского воздействия и т. п. В результате взаимодействия компонентов получаются густые малоподвижные жидкости, трудно кристаллизую­щиеся и склонные к значительному переохлаждению. Постоянство со­става н температуры плавления, а также тот факт, что многие эвтек­тики по составу отвечают сравнительно простым стехиометрнческим соотношениям компонентов, давали в свое время повод думать, что эвтектика является определенным эндотермическим химическим со­единением. Однако микроскопическое исследование кристаллических эвтектик с несомненностью доказало наличие в них двух различных фаз. Таким образом, эвтектику приходится считать частным случаем раствора, а именно раствором, одновременно насыщенным обоими компонентами.

То, как будет внешне проявляться эвтектика (б\^тдет ли vm густая мало подвижная жидкость или смесь превратится в комкооОразную

массу), записи! и от количественного соотношения компонентов в сме­си порошковидных лекарственных веществ. Явления отсыревания и расплавления сложных порошков не всегда можно разграничить. Часто они сопутствуют друг другу, причем отсыревание предшествует расплавлению.

Адсорбционные явления в лекарствах. С адсорбционными явления­ми чаще всего приходится встречаться в порошках, микстурах, взве­сях и реже в других лекарственных формах. Адсорбентами являются высокодисперсные вещества, нерастворимые и не всасывающиеся в организме человека (уголь, гидрат окиси алюминия, белая глина, растительные порошки и др.), которые значительно снижают терапев­тическую активность лекарств при одновременном прописывании их с алкалоидами, глпкозпдами и другими веществами.

Несовместимость лекарственных средств, обусловленная химическими явлениями

Нерациональные в химическом отношении сочетания лекарственных веществ имеют место во всех лекарственных формах, по наибольшее распространение они получили в жидкостях, что вполне закономерно. 13 жидкой среде создаются наиболее благоприятные условия для воз­никновения и течения разнообразных химических процессов.

Классифицировать неразумные химические сочетания можно двоя­ко. Можно положить в основу тип химической реакции (окислительно-восстановительные процессы, реакции обменного разложения, нейтра­лизации, гидролиз и др.). Однако более удобна в практическом отно­шении классификация по визуальным признакам протекающих реак­ции, тем более что одно и то же проявление, например осадки, могут возникать и результате разных химических процессов.

Придерживаясь классификации по визуальным признакам, все из­вестные случаи химических несовместимостей можно разделить на следующие группы: 1) образование осадков; 2) изменение окраски ле­карства; 3) изменение запаха лекарства и выделение газообразных веществ; 4) изменения, протекающие без внешних проявлений.

Образован не осадков

Эти случаи химических несовместпмостей специфичны только для жидких лекарственных форм. Причины образования осадков разнооб­разны, п осадки могут содержать самые различные вещества, в том числе ядовитые и сильнодействующие. Иногда осадки содержат 2— 3 вещества, а химические явления не ограничиваются только образо­ванием оса Т.КОВ.

ОСАДКИ АЛКАЛОИДОВ И АЗОТИСТЫХ ОСНОВАНИЙ.Образо­вание осадков в жидких лекарствах, в состав которых входят препа­раты алкалоидов и других азотистых оснований, — наиболее частое явление в аптечной практике.

Осадки оснований алкалоидов. Алкалоиды являются слабыми осно­ваниями и поэтому из своих солей могут быть вытеснены более силь­ными основаниями (едкие и углекислые щелочи и препараты, облада­ющие щелочной реакцией). Большая часть солей алкалоидов легко растворима в воде. Что касается оснований алкалоидов, то они, как правило, очень трудно растворимы в воде и поэтому, будучи вытесне­ны из солеи, выпадают в осадок. Исключениями являются кодеин, тер-мопепн, пилокарпин и некоторые другие алкалоиды.

Некоторые алкалоиды (пурнновая группа) не выпадают в осадок иод влиянием щелочей, но выпадают в кислой среде. Щелочное воз-

действие на алкалоиды часто сопровождается деструкцией их мо­лекул.

Основания алкалоидов могут выпадать в осадок не только в резуль­тате воздействия вытесняющих солей, но также в случае их разложе­ния и в результате реакции нейтрализации, изменяющей рП среды ле­карства.

Осадки азотистых оснований(не алкалоидов). Соли слабых орга­нических азотистых оснований в щелочных средах ведут себя анало­гично солям алкалоидов. В частности, несовместимы со щелочно дей­ствующими веществами такие синтетические заменители морфина, как лидол, промедол, текодин, тифен и др. Несовместимы со щелочными ингредиентами и синтетические заменители кокаина: новокаин, дика-ин, совкаин.

Осадки солей алкалоидов и азотистых оснований.Осадки солей ал­калоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции об­менного разложения получаются более трудно растворимые соли (сульфаты, бензоаты и некоторые органические кислоты, содержащие­ся в растительных извлечениях).

Осадки, образовавшиеся в результате взаимодействия алкалоидов с галогенами и их соединениями.Соединение йода с йодидом калия способно осаждать алкалоиды в виде полийодидов следующего соста­ва: алкалоид (Ь)х-(К1)у, а соединение йодида ртути с йодидом ка­лия—давать осадки алкалоидов в виде йодомеркуриатов. Йодид ка­лия со многими алкалоидами и азотистыми основаниями образует осадки в виде гидройодидов.

Бромиды в меньшей степени, чем йодиды, но все же в ряде случаев являются причиной образования осадков труднорастворнмых броми-стоводородных солей алкалоидов.

Осадки танатов алкалоидов и азотистых оснований.Алкалоиды сдубильными веществами образуют нерастворимые в воде танаты ал­калоидов. Это свойство использовано, как известно, для идентифика­ции алкалоидов.

ОСАДКИ В ЛЕКАРСТВАХ С СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ.Препараты сердечных гликозидов могут образовывать осадки при со-чега.нии их в одном лекарстве с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами. Чаще всего причиной выпадения в осадок сердечных гликозидов являются дубильные ве­щества.

Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию кислот, ще­лочей и окислителей. Наблюдающаяся при этом частичная или полная их инактивация иногда сопровождается образованием ядовитых осад­ков других лекарственных веществ.

ОСАДКИ В ЛЕКАРСТВАХ С АНТИБИОТИКАМИ.Пенициллин со­держит нестойкое лактамное кольцо, легко подвергающееся гидролизу под действием кислот, щелочей, а также некоторых спиртов, тяжелых металлов и ферментов. О происходящей при этом деструкции моле­кулы данного антибиотика можно судить, в частности, по образованию осадков.

ОСАДКИ ПРОИЗВОДНЫХ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ И СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ.Водорастворимые про­изводные барбитуровой кислоты несовместимы скислотами, солями щелочно-земельных металлов, солями органических оснований и неко­торыми другими веществами.

В случае взаимодействия кислот из натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов выпадают эти производные, растворимость которых низкая по сравнению с натрие­выми солями.

При сочетании в одном лекарстве натриевых солей производных барбитуровой кислоты и солеи щелочно-земельных металлов образу­ются их гидроокиси и производные барбитуровой кислоты.

При взаимодействии натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов с солями алкалоидов и азо­тистых оснований происходят обменные реакции, в результате которых представители обеих групп оказываются в осадке.

ОСАДКИ СОЕДИНЕНИЙ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ.Наиболее ча­сто осадки в жидких лекарствах образуют соединения серебра, свин­ца, ртути, цинка, алюминия. Соединения тяжелых металлов могут об­разовывать осадки с алкалоидами и азотистыми основаниями, дубиль­ными веществами, солями щелочных и щелочно-земельных металлов, соединениями галогенов, ферментами, сердечными гликозидами, нат­риевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфанил­амидных препаратов и т. д. Наконец, осадки могут появляться при обменных реакциях между солями самих тяжелых металлов.

Изменение окраски лекарств

Изменение цвета лекарства может быть вызвано разными причина­ми. Часто это происходит в результате окислительно-восстановитель­ных процессов. Например, резорцин, как и другие фенолы, в щелоч­ной среде легко окисляется кислородом воздуха. Продукты окисления оказывают рвотное действие. Резорцин несовместим со щелочами и в порошках. Например, смесь резорцина натрия с гидрокарбонатом быстро приобретает бурую окраску. Очень нестойки сочетания, в со­став которых входит апоморфин и щелочнодействующие компоненты. Продукты окисления выпавшего основания окрашивают микстуры в зеленый цвет.

Причиной изменения цвета может быть и реакция нейтрализации. Например, сочетание ягодных сиропов со щелочами вызывает измене­ние красивого цвета сиропа в неопределенный грязный цвет.

Изменение запаха лекарства и выделение газообразных веществ

Изменение запаха как результат химической несовместимости вы­зывает образование новых веществ. Например, кислоты, включаемые в лекарства с нитритом натрия, являются причиной выделения окис­лов азота.

Перекись водорода несовместима со щелочами (натрия тетраборат), фенолами (резорцин), непредельными соединениями (имеются в лано­лине). Резорцин несовместим со щелочами.

Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений

Эта группа химических несовместимостей наиболее трудна для рас­познавания, поскольку взаимодействие между компонентами лекарст­ва визуально не фиксируются. О неразумности таких сочетаний прихо­дится судить лишь по отсутствию или снижению ожидаемого лечебно­го эффекта с последующим подтверждением химическим или биологи­ческим путем.

Типичным примером глубоких химических изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить сочетания пенициллина с не­которыми лекарственными веществами. Например, адреналин, спирт, а также перекись водорода разрушают пенициллин и, следовательно, вызывают его инактивацию.

Антибиотическая активность стрептомицина и тстрациклинов сни­жается в щелочной среде. Кроме того, они легко окисляются.

Без видимых внешних изменений большей частью происходит раз­ложение и инактивация сердечных гликозидеш.

Не всегда заметны изменения аскорбиновой кислоты и никотиновой кислот, рибофлавина и других витаминов.

Препараты ферментов могут снижать свою активность: пепсин — в присутствии щелочных агентов, а панкреатин -- в присутствии кис­лот.

Встречаются случаи взаимодействия солей алкалоидов и азотистых оснований с другими препаратами, которые протекают без видимых из­менений.

Кажущаяся несовместимость и исправимая несовместимость

К несовместимым сочетаниям иногда неправильно относят рецепты, которые только на первый взгляд кажутся нерациональными. В дей­ствительности после вдумчивого анализа такого рецепта может быть найдено и его технологическое решение. Наряду с такими «подозри­тельными» рецептами в практической работе встречаются также про­писи, при выполнении которых возникают или, вернее, могут возникать те или иные затруднения. В некоторых руководствах эти случаи со­ставляют отдельную группу «затруднительных случаев» или «затруд­нительных рецептов».

Для выделения такой группы рецептов нет никаких оснований, ибо все они выполнимы, если применяется правильная технология. В ряде случаев рецепты с несовместимыми сочетаниями рецептар может ис­править в момент их поступления в аптеку, обсудив свои соображения с врачом по телефону. В простейшем случае компоненты лекарства, обусловливающие несовместимость, могут быть отпущены порознь. В некоторых случаях допустима замена одного препарата другим, близкородственным (например, кодеина фосфата кодеином-основаин-ем). Может быть допущен перевод одного соединения в другое без нарушения активности (например, перевод аскорбиновой кислоты в ее натриевую соль путем нейтрализации среды лекарства содой) и т. д.

Фармакологическая несовместимость лекарственных средств

Несовместимость лекарственных веществ в организме принято на­зывать собирательным термином «фармакологическая несовмести­мость». Часть взаимодействий лекарственных веществ друг с другом в полостях желудочно-кишечного канала возникает по физическим и химическим закономерностям, аналогичным таковым вне организма. К этому разделу нссовместимостей могут быть отнесены взаимодейст­вия лекарственных средств с составными частями пищи, а также с пи­щеварительными соками при приеме лекарственных средств после еды.

Несовместимость лекарственных средств друг с другом, возникаю­щая in vitro, т. е. в пробирке или шприце, может проявляться и в же­лудочно-кишечном канале при совместном введении несовместимых в химическом отношении лекарственных средств. Однако, если несов­местимые в пробирке лекарственные средства ввести в желудок нато­щак с интервалом 30—60 мин, они не встретятся и, всосавшись в кровь, окажут присущее им фармакологическое действие.

При парентеральном введении преодолеть физико-химические не­совместимости возможно введением веществ в разные места тела или

I

через некоторое время. При этом не возникает химическая несовме­стимость, потому что в крови вещества соединяются с разными частя­ми ее и, таким образом, разобщаются или не контактируют друг с другом.

Комбинированное назначение лекарственных веществ предполагает не только сохранение в сложном лекарстве их фармакологического лица, но и определенное усиление их действия. В одних случаях синер­гизм проявляется в виде простого суммирования эффектов действия, в других — в более сложной форме потенцирования, когда эффект действия смеси больше суммы эффектов действия отдельных ее ин­гредиентов.

Однако при комбинировании лекарственных веществ не исключена возможность ослабления или даже полной потери лечебного эффекта лекарства. Эти негативные явления должны, естественно, наблюдать­ся в случае сочетания веществ, действующих на организм в противо­положном направлении. Однако для объективной оценки той или иной лекарственной комбинации в фармакологическом отношении формаль­ных знаний о действии лекарственного препарата на организм еще недостаточно. Фармакологическая несовместимость лекарственных ве­ществ может возникать только в определенных конкретных случаях.

Лекарственные вещества часто обладают разнообразным действием на организм. В связи с этим комбинации их могут обусловливать си­нергизм одних эффектов и антагонизм других. Так, амидопирин уси­ливает аналыезирующее действие барбитала, но ослабляет его сно­творный эффект. Сульфаниламидные препараты усиливают болеутоля­ющий эффект морфина, но ослабляют его угнетающее действие на дыхательный центр.

Иногда размер доз оказывает влияние на то, будут ли данные ле­карственные вещества при их совместном применении являться синер-гистами (при применении малых доз) или антагонистами (при приме­нении максимальных доз).

Раздел I