Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при лечении основных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Болезни желудка, 12-перстной кишки и поджелудочной железы (хронические гастриты и дуодениты, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронические панкреатиты). В качестве патогенетической терапии при увеличении кислотно-пептического фактора используются средства, нейтрализующие соляную кислоту (антациды); средства, снижающие продукцию соляной кислоты (Н-гистаминоблокаторы), активаторы процессов регенерации слизистой оболочки и средства, защищающие ее от химического и механического повреждения; средства, оказывающее бактерицидное действие на Helicobacter pylori; препараты, которые применяются в качестве заместительной терапии при ферментативной недостаточности желудка и поджелудочной железы.

Средства, используемые при повышенной секреции желез желудка.

При повышенной секреции желез желудка развивается синдром, связанный с увеличением продукции соляной кислоты.

Антациды

Классификация

- всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и - невсасывающиеся антациды (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния).

Всасывающиеся антациды редко применяются в клинической практике, что объясняется большим числом нежелательных реакций. Вступая в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой, эти препараты дают быстрый, но очень непродолжительный эффект, после чего показатели внутрижелудочного рН вновь снижаются. Образующаяся при этом углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота.

Гидрокарбонат натрия и карбонат кальция почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и изменяют кислотно-щелочное равновесие организма, приводя к развитию алкалоза.

Гидрокарбонат натрия способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен. Например, в дозе 2 гр. он может задерживать жидкость в такой же степени, как и 1,5 гр. хлорида натрия. Поэтому у больных, особенно пожилого возраста, могут появляться отеки, повышаться артериальное давление, нарастать признаки сердечной недостаточности.

Многочисленные недостатки всасывающихся антацидов привели к практически полной утрате ими своего значения в лечении заболеваний желудка. В настоящее время при использовании термина «антациды» подразумеваются лишь невсасывающиеся антацидные препараты: маалокс, фосфалюгель, альмагель, гастал и др.

Невсасывающиеся антацидные препараты лишены многих недостатков всасывающихся. Их действие не сводится к простой реакции нейтрализации с соляной кислотой и поэтому не сопровождается возникновением феномена «рикошета» , развитием алколоза и молочно-щелочноо синдрома.

Невсасывающиеся антациды уменьшают протеолитическую активность желудочного сока, обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка.

Показания к применению: язва желудка и 12-й кишки, острые и хронические гастриты, гастродуодениты, эзофагиты, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога беременных, метеоризм и др.

Антациды назначают обычно 4 раза в день, по 10-15 мл суспензии или геля, либо по 1-2 таблетки. Таблетки следует разжевывать или рассасывать, не проглатывая целиком.

Селективные холинолитики (М - холиноблокаторы).

Холинолитики снижают кислотную продукцию, тормозят освобождение гастрина, уменьшают выработку пепсина, пролонгируют эффект антацидных средств, усиливают буферные свойства пищи, уменьшают двигательную активность желудка и 12-й кишки.

Блокаторы Н - гистаминовых рецепторов

Н - блокаторы, которые стали применяться в клинической практике с середины 70 - х годов, в настоящее время относятся к числу наиболее распространенных противоязвенных препаратов. Известно несколько поколений этих лекарств. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже - низатидин и роксатидин.

Главным эффектом Н -блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н - гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка, они подавляют выработку соляной кислоты. Этим и обуславливается их высокая противоязвенная активность. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта.

Помимо угнетения секреции соляной кислоты Н? - блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. При приеме внутрь Н - блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметедина составляет 60-80%, ранитидина - 50-60%, фамотидина - 30-50%, низатидина - 70%, роксатидина - 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы - в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 2 часа, фамотидина - 3,5 часа, роксатидина - 6 часов.

Н - блокаторы последующих поколений - ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин - переносятся значительно лучше. Они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут лишь диспепсические расстройства(запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко (1-2%).

При длительном применении Н - блокаторов (более 8 недель), особенно в высоких дозах, следует иметь в виду потенциальную возможность развития гипергастринемии с последующей гиперплазией энтерохромаффинных клеток в слизистой желудка.

При резкой отмене Н? - блокаторов, особенно циметидина, возможно развитие «синдрома рикошета», сопровождающегося вторичными гиперсекреторными реакциями.

Ингибиторы протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. Это связано, во-первых, с тем, что по антисекреторной активности они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антихеликобактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации пилорического хеликобактера. Из препаратов этой группы в клинике в настоящее время используются омепразол, пантопразол и лансопразол.

Антисекреторный эффект в данном случае реализуется не посредством блокирования каких-либо рецепторов (Н - гистаминовых, М -холинергических), участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез соляной кислоты. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париентальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты. Воздействуя на этот этап, ИПН вызывают максимальное торможение кислотообразования.

Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, от 2-10 раз более высокой, чем у Н -блокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели интрагастрального рН на уровне выше 3 более 18 часов.

При труднорубцующихся язвах, которые чаще локализуются в желудке, усиление эффекта отмечается при двукратном увеличении дозы. Частота рубцевания через 4 недели повышается до 80%, а через 8 недель -до 96%.

ИПН применяются также для противорецидивной терапии язвенной болезни, для лечения язвенных поражений, вызванных приемом НПВС.

Как уже указывалось, ИПН входят в многие схемы антигеликобактерной терапии.

Цитопротекторы

К цитопротекторам относят лекарственные препараты, повышающие защитные свойства слизистой оболочки желудка и ее устойчивость к действию различных ульцерогенных факторов (в первую очередь, НПВС). В эту группу входят синтетические аналоги простагландинов (мизопростол), сукрольфат и препараты висмута. Однако противоязвенный эффект последних в настоящее время связывают, главным образом, с антигеликобактерной активностью, поэтому они рассматриваются в соответствующей главе.

Мизопростол - препарат стимулирует выработку гликопротеинов желудочной слизи, улучшает кровоток в слизистой желудка, увеличивает секрецию бикарбонатов, подавляя базальную и стимулированную выработку соляной кислоты. Установлено, однако, что мизопростол проявляет противоязвенное действие в дозах, недостаточных для подавления кислотной секреции. Мизопростол достаточно эффективен при лечении обострений язвенной болезни.

Однако показания к его применению в настоящее время ограничиваются лечением и профилактикой гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений, вызванных НПВС, поскольку один из важных механизмов их ульцерогенного действия заключается в подавлении синтеза эндогенных простагландинов в стенке желудка.

Антихеликобактерные препараты

Антибиотики

Из большого числа антибиотиков, применявшихся ранее для эрадикации Helicobacter pylori, в настоящее время оставлены кларитромицин и нитроимидазолы.

Кларитромицин (клацид) - по активности против H.pylori превосходит другие макролиды и производные нитроимидазола. Антихеликобактерное действие кларитромицина in vitro усиливает амоксициллин. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Метаболизируется в печени с образованием 14-гидроксикларитромицина, также обладающего антибактериальным действием. Экскретируется через почки и кишечник. Период полувыведения 3-7 часов. В комбинации с антисекреторными препаратами (омепразолом, ранитидином), производными нитроимидазола, амоксициллином, препаратами висмута кларитромицин проявляет выраженное антихеликобактерное действие. Однако, следует иметь в виду, что у 5-10% больных может отмечаться резистентность H.pylori к кларитромицину. Назначается по 0,25 или 0,5 г 2 раза в день, в некоторых схемах - по 0,5 г 3 раза в день. Выпускается в таблетках по 0,25 г.

К нитроимидазолам относятся метронидазол и тинидазол. Эмпирически их стали применять при язвенной болезни еще до того, как был обнаружен H.pylori, поскольку полагали, что эти препараты стимулируют процессы регенерации в слизистой желудка.

Нитромидазолы хорошо всасываются при приеме внутрь. Метаболизируются в печени, экскретируются через почки и через кишечник.

Применяются в составе многих схем эрадикации, хотя серьезной проблемы, как выяснилось в последнее время, является резистентность микроорганизмов к нитроимидазолам. Развитие резистентности обусловлено широким и часто бесконтрольным применением нитроимидазолов для лечения кишечных и урогенитальных инфекций. Тем не менее, нитроимидазолы сохраняют свое место в схемах антихеликобактерной терапии. Отчасти это связано с тем, что обладая высокой активностью против анаэробной флоры, они при назначении в сочетании с другим антибиотиком, снижают риск развития псевдомембранозного колита.

Препараты висмута

После выявления роли H.pylori было показано, что препараты висмута обладают выраженным антихеликобактерным действием, которое по характеру является бактерицидным. Осаждаясь на поверхности клеток бактерий, частицы висмута проникают затем в их цитоплазму, приводя к структурным повреждениям и гибели микроорганизмов.

В настоящее время препараты висмута применяются при лечении язвенной болезни в виде короткого курса в составе различных схем эрадикации хеликобактера.

Висмута субцитрат (де-нол, вентрисол, трибимол)-коллоидный трикалия дицитрат висмута, который в кислой среде желудка образует на поверхности язв защитную пленку, препятствующую действию соляной кислоты и пепсина. Усиливает образование слизи, стимулирует секрецию бикарбонатов и синтез простагландинов в стенке желудка.

Ранитидин - висмут цитрат (пилорид) сочетает в себе антисекреторные свойства Н - блокаторов и бактерицидное действие висмута. Подавляет базальную и стимулированную выработку соляной кислоты и обладает антигеликобактерным действием. Одной из целей создания препарата явилось уменьшение общего числа таблеток, которые больные язвенной болезнью вынуждены принимать ежедневно при проведении курса эрадикационной терапии. Ранитидин-висмут цитрат назначается в комбинации с антибиотиком (амоксициллином или кларитромицином) по 400 мг 2 раза в день в течение 2 недель, после чего лечение продолжается только ранитидин-висмут цитратом в течение еще 2 недель до полного заживления язвенного дефекта. Выпускается в таблетках по 400 мг.

Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на сосудистый тонус (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Выбор, режим дозирования, учет фармакокинетических и фармакодинамических особенностей при наличии основного и сопутствующих заболеваний.

ИАПФ широко применяжют при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. К ним относятся:

1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

2. Содержащие карбоксильную группу или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, хинаприл, спираприл);

3. Содеожащие фосфорильную группу (фозиноприл).

Ингибиторы АПФ угнетают действие ангиотензинпревращающего фермента, который превращает биологически неактивный ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. В результате воздействия на ренин-ангиотензиновую систему, а также усиления эффектов калликреин-кининовой системы ингибиторы АПФ обладают гипотензивным эффектом.

Ингибиторы АПФ замедляют распад брадикинина, сильного вазодилататора, стимулирующего расширение кровеносных сосудов с помощью выброса оксида азота (NO) и простациклина.

Препараты данной группы вызывают уменьшение сосудистого тонуса, главным образом артериол, вследствие чего снижается АД, ОПСС.

Каптоприл быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается через час после приема. Препарат можно применять для купирования гипертонических кризов. Выводится главным образом почками. Через ГЭБ не проникает.

Эналаприл в печени превращается в активное вещество энаприлат. Максимальная концентрация достигается через 2-4 часа после приема. Выводится почками в основном в виде активных метаболитов.

Периндоприл быстро всасывается при приеме внутрь. Прием пищи замедляет метаболизм периндоприла. Препарат метаболизируется в печени с образованием активного периндоприлата.

Лизиноприл отличается очень низкой липофильностью и отсутствием метаболизма в печени. Пик концентрации в крови отмечается через 6 часов после приема препарата.

При лечении АГ ИАПФ служат препаратами первого выбора при диабетической нефропатии, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, дисфункции левого желудочка. Каптоприл применяется для купирования гипертонического криза. Терапию АГ начинают с малых доз 6,25 мг, постепенно повышая их до средних 12,5-50 мг 2-3 р/с.

Рамиприл применяется также для увеличения продолжительности жизни больных с перенесенным инфарктом миокарда.

ИАПФ также одни из основных препаратов при лечении ХСН. Начальная доза препарата ниже, чем при лечении АГ, затем ее постепенно повышают до максимальной.

Эффективность применения ингибиторов АПФ у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом не вызывает сомнения. Эти препараты повышают чувствительность клеток к инсулину и улучшают усвоение глюкозы, что может даже вызывать гипогликемию (чаще - у пожилых людей) и требует снижения дозы глюкозоснижающих таблеток. Кроме того, установлено положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен при сахарном диабете 2 типа, сочетающемся с артериальной гипертензией.

Препарат эналоприл (энап, эднит, ренитек) принимают 1-2 раза в день.

Среди препаратов для снижения кровяного давления ингибиторы АПФ защищают почки лучше всех. Поэтому, рекомендуется назначать ингибиторы АПФ больным с гипертонией и хроническими заболеваниями почек для замедления прогрессирования почечной недостаточности и снижения кровяного давления. Ряд исследований продемонстрировал высокую эффективность ингибиторов АПФ в снижении частоты развития осложнений у больных гипертонией в сочетании с диабетическим нефросклерозом.

Ингибиторы АПФ лучше всего защищают почки у больных со значительным выделением белка в моче (протеинурией более 3 г/сут).