Механизм превращения протоонкогенов в онкогены
1) Точечная мутация протоонкогена
2) Транслокация протоонкогенов
3) Амплификация протоонкогена - увеличение числа протоонкогенов, обладающих в норме небольшой активностью
4) Включение (вставка) промотора – участка ДНК, активирующего рядом расположенные гены.
Роль промоторов для протоонкогенов могут играть участки ДНК вирусов, а также «прыгающие» гены – сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток.
2. ИНАКТИВАЦИЯ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК
Для превращения нормальной клетки в опухолевую in vivo необходима кроме активации онкогена также инактивация генов супрессоров пролиферации
Гены супрессоры
Ингибиторы роста | Адгезивные молекулы на поверхности клеток | Посредники передачи сигнала от мембран к ядру | Ингибиторы транскрипции и клеточного цикла |
(BRCA-1) – breast cancer –рак груди | (DCC)- deleted in colon carcinoma , -карцинома кишечника АРС - Adenomatous polyposis coli -полипоз толстого кишечника | (NF-1 - neurofibromin) - нейрофиброматоз | Rb – контролирует клеточный цикл, p53 – «полицейский», «надзиратель» клеточного генома |
Нерегулируемая пролиферация
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ р53
повреждение ДНК
Есть р53 нет р53
¯ ¯
Остановка клеточного цикла в фазе G1 продолжение клеточного
деления
Невозможность репарации успешная репарация ДНК ¯
¯ ¯
Апоптоз продолжение деления клон мутантных клеток
В результате активации онкогена и инактивации генов супрессоров клеточной пролиферации синтезируются онкобелки, которые выполняют функции:
Факторов роста (sis) | Рецепторов для факторов роста (c-erb) | Вторичных посредников передачи митогенного сигнала (ras) | Факторов транскрипции (c-myc) |
Нерегулируемая пролиферация
3. УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЕНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ
Апоптоз – программированная смерть клетки. Этот процесс «самоубийства клеток» включается разнообразными внешними по отношению к клетке стимулами и неразрешимыми внутриклеточными «конфликтами» (невозможность репарации ДНК, увеличение внутриклеточного кальция). К внешним стимулам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), лиганды для CD95, Fas-рецепторов, прекращение поступления к клетке регуляторных сигналов (факторов роста, гормонов, сигналов от микроокружения), действие ионизирующей радиации, свободные радикалы. Апоптоз включает следующие стадии:
Фактор некроза опухолей, лиганды для CD95, Fas-рецепторов
¯
Связывание с рецептором на поверхности клетки (рецептор для фактора некроза опухолей, Fas/Apo-I рецептор, СD95).
¯
Передача трансмембранного сигнала к клеточному ядру (система фосфолипазы С, ионы кальция и др).
¯
Активация генов апоптоза, синтез и активация эндонуклеаз и протеолитических ферментов (сериновых протеаз, специфических цистеиновых протеаз ICE, Са-зависимых протеаз -кальпаинов)
¯
фрагментация ДНК и разрушение цитоскелета
¯
апоптозные тельца
В опухолевых клетках нарушена программа апоптоза в результате нарушения функции генов, регулирующих этот процесс.
Гены, регулирующие апоптоз
Гены, стимулирующие апоптоз (bax) | Гены, тормозящие апоптоз (bcl-2) |
4. ПОВРЕЖДЕНИЕ ГЕНОВ РЕПАРАЦИИ ДНК
Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять ошибки, возникающие при нарушении структуры ДНК
Гены репарации ДНК
Повреждение генов репарации неспаренных оснований (mismatch repair)- hMSH2, hMLH1, hPMSI, hPMS2 ¯ невозможность коррекции ошибок соединения аденина, тимина, гуанина и цитозина ¯ широкомасштабная нестабильность генома | Повреждение генов эксцизионной репарации ¯ невозможность устранения мутаций ДНК ¯ возрастает риск возникновения рака кожи под действием ультрафиолетовых лучей. |
|
амплификация активированных онкогенов, дополнительные генные и хромосомные абберации, активация трансмембранной сигнальной системы, активация протеинкиназы С, стимуляция секреции факторов роста другими клетками под влиянием промоторов.
¯
Стимуляция клеточного деления
¯
формирование опухолевого узла
¯
|
нестабильность генома
¯
продолжающиеся мутации
¯
появление более злокачественных клонов, селекция наиболее устойчивых к защитным силам организма и действию лекарственных препаратов опухолевых клеток