Общие подходы к лекарственной терапии

Перед назначением лекарственного препарата врач в той или иной мере должен дать себе ответ на ряд вопросов.

• Есть ли необходимость в назначении лекарств данному больному?

• Какова цель лечения?

• Какое лекарство является средством выбора для данного пациента?

• Какие побочные эффекты при лечении препаратом наиболее вероятны?

• Какой должна быть исходная доза, путь введения и режим дозирования лекарства?

• Как препарат будет взаимодействовать с другими лекарства­ми при одновременном использовании?

Прежде чем начинать фармакотерапию, следует решить действитель­но ли она необходима пациенту? Иногда, особенно при легких формах некоторых заболеваний, лекарственное лечение вовсе не требуется, в других случаях оно не оправдано сложившейся клинической ситуацией.

Если же применение фармакологических препаратов необходимо, следует четко сформулировать цель лечения и ожидаемые результаты. Общими целями любой терапии являются удлинение жизни и повышение ее качества, профилактика осложнений заболе­вания, сохранение трудоспособности.

При выборе лекарства необходимо стремиться к тому, чтобы оно по характеру лечебного действия максимально соответствовало про­явлениям болезни, не влияя при этом отрицательно на сопутствую­щие расстройства или, что лучше, способствуя их ликвидации. Руко­водствуясь этим принципом, надо ограничить количество использу­емых препаратов до минимально требуемого.

Немаловажно взвесить потенциальный риск и пользу, которую несет применение данного лекарства у пациента, а также принять в расчет стоимость лечения, качество жизни и переносимость терапии.

Выбирая дозу и режим приема препарата следует по возможнос­ти учесть многочисленные факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику лекарств, а также и возможные взаимо­действия избранного лекарства с другими препаратами.

Факторы, влияющие на фармакодипамику и фармакокиистику лекарств

Дозы лекарств, приведенные в фармакопее и справочниках, явля­ются ориентировочными. В реальной практике их приходится кор­ректировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Пол

К числу особенностей реактивности женщин следует отнести:

· более медленное, чем у мужчин, обезвреживание ксенобиотиков в печени,

· более сильная реакция на гормональные препараты (эстрогены), алкоголь, бензодиазеиины, салицилаты, пропранолол;

· цикличные изменения реактивности в различные фазы месячного цикла, что может вызвать необходимость прерывания лечения, в особенности антикоагуляптами и антиагрегантами;

· высокий риск тромбозов и тромбоэмболий у курящих женщин старше 35 лет, применяющих пероральные контрацептивы.

Возраст

Для лиц старше 60 лет характерец ряд особенностей.

· Замедление всасывания и выведения лекарств органами элиминации, а также изменение распределения лекарств из-за умень­шения мышечной массы и содержания воды в организме, увеличе­ния объема жировой ткани, в результате чего препараты медлен­нее достигают пиковых концентраций, но дольше задерживаются в плазме крови.

· Ослабление регуляторных гомеостатических механизмов и сужение функциональных резервов организма проявляются повышен­ной чувствительностью к лекарствам и частыми побочными реакци­ями. Наиболее типичны гипотензивные реакции, нарушение коро­нарного и мозгового кровообращения, угнетение сознания и аномаль­ная реакция на психотропные средства.

· Наличие сопутствующих заболеваний нередко связано с лече­нием несколькими препаратами и требует учета взаимодействия используемых лекарств.

Эти особенности диктуют необходимость уменьшения сред­них терапевтических доз на 1/3 - 1/2 от рекомендуемых. Сильнодействующие средства следует применять с чрезвычайной осто­рожностью.

Фармакотерапия детей также имеет определенные особенности.

· Осложнения лекарственного лечения могут проявляться через некоторое время, в процессе роста ребенка (тетрациклииы).

· Некоторые лекарства детям противопоказаны. Требуется осторожность в отношении средств, не проверенных в педиатрической практике.

· Наиболее сильнодействующие и токсические препараты дол­жны назначаться врачом-педиатром.

При дозировке лекарств ориентируются на справочные пособия, при отсутствии нужных сведений можно использовать различные алгоритмы, например:

- 1/14 дозы взрослого на каждый год жизни ребенка:

- доза взрослого * возраст(г) / возраст (г) + 12:

- доза взрослого * масса ребенка(кг) / 70.

Беременность

Трудности терапии связаны с риском для плода иди угрозой пре­рывания беременности. Важную роль играет здесь ряд факторов.

Плацентарный барьер легко проницаем для большинства лекарственных средств, за исключением высокомолекулярных (гепарин) и некоторых высокополярных соединений (тубокурарин, сукц­инилхолин).

Концентрации препаратов, безопасные для матери, могут оказаться токсичными для плода.

Риск неблагоприятных последствий растет с увеличением доз и длительности приема лекарств.

Наиболее уязвимый период беременности - первые 12 недель (в этот период не следует применять никаких лекарств).

При необходимости назначения какого-либо средства беременным врачу следует обязательно ознакомиться с инструкцией к пре­парату. Особенная осторожность требуется для лекарств, безвред­ность которых не доказана опытом длительного использования.

По потенциальной опасности использования у беременных лекар­ства делятся на 4 группы.

Особо опасные, часто вызывающие врожденные уродства и пороки развития (цитостатики и другие средства, подавляющие рост и деление клеток, андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды, диэтиастильбэстрол, изотретипоин, варфарип, этанол, иигибиторы АПФ), требуют при использовании прерывания беременности.

Опасные, с высокой вероятностью пороков развития (большинство противоэпилептических и пероральиых противодиабетических средств, прогестагены и эстрогены), назначаются только в крайнем случае.

Условно опасные, опасные при наличии предрасполагающих факторов: возраст беременной моложе 17 и старше 35 лет, тяжелые заболевания, требующие длительного и активного лечения, нарушения функции печени и почек (антибиотики группы тетрациклина, аминогликозиды, левомицетин, сульфаниламиды, салицилаты, про­тивомалярийные и противотуберкулезные средства, непрямые антикоагуляпты, некоторые нейролептики, снотворные, антигистаминные, прогестины, эстрогены), можно использовать только при угро­зе здоровью беременной, значительно превышающей риск неблагоп­риятных последствий для плода.

Вызывающие неонатальную лекарственную зависимость, при длительном употреблении (этанол, барбитураты, опиаты).

Лактация

В период вскармливания лекарства могут проникать в молоко и попадать в организм ребенка. Другая опасность фармакотерапии -подавление лактации вследствие побочного действия лекарств. Противопоказаны:

· средства, подавляющие деление и рост клеток, иммунитет;

· фенобарбнтал (усиление разрушения стероидных гормонов, ослабление сосания, заторможеииость);

· препараты лития (поражение сердца и почек, мышечная гипотония):

· препараты золота (поражения нервной системы, печени, кожи);

· левомицетин (угнетение кроветворения, диспепсия);

· метронидазол (мутагенное и канцерогенное действие, рвота, анорексия);

· циметидии (антиандрогенный эффект, угнетение микросомального окисления);

· радиоизотопные препараты;

· препараты, угнетающие лактацию - ингибиторы секреции пролактииа, половые гормоны и пероральиые контрацептивы.

К потенциально опасным средствам относятся: противоэпилептические, пероральные сахаропонижающие средства, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, резерпин, наркотические и ненаркотические анальгетики, бромиды, некоторые нейролептики и транквилиза­торы, снотворные, бромиды, алкалоиды спорыньи, теофиллин, налидиксовая кислота, изопиазид, антиаритмики, кортикостероиды, стероидные анаболики. М-холинолитики, некоторые гистаминоблокаторы, непрямые антикоагулянты, амантадин и ремантадин. При использовании этих средств нужна большая осторожность, следует стремиться к минимальным дозировкам и длительности лечения.

Кормление ребенка должно совершаться непосредственно перед очередным приемом лекарства.

При необходимости длительного лечения или применения противопоказанных средств следует перевести ребенка на искусствен­ное вскармливание.

Генетические особенности

Изучением генетических особенностей реакции на лекарства за­нимается фирмакогенетика.

Аномальные реакции на различные вещества нередко связаны с генетическим полиморфизмом метаболизма лекарств, который чаще всего реализуются через вариации синтеза ферментов, ответствен­ных за химические превращения того или иного препарата. На прак­тике можно выделить 2 крайние категории (фенотипы) пациентов: лиц с быстрым и медленным метаболизмом данного лекарства.

Резко выраженная наследственная недостаточность определенных ферментов получила название ферментопатии. Это состояние встре­чается относительно редко, однако может вызвать тяжелые токси­ческие реакции при употреблении некоторых лекарств.

Существуют фермептопатии, которые не связаны с метаболизмом лекарств, но способствуют медикаментозной интоксикации, и другие генетические варианты фармакологической реактивнос­ти организма (печеночная порфирия, злокачественная гинертермия и т.д.). Определенный интерес представляет феномен врож­денного снижения реакции на такие лекарственные средства, как: непрямые антикоагулянты, суксаметоний (дитилин), мидриатики, витамин D.

Состояние больного

Нарушения функционального состояния органов и систем вслед­ствие различных заболеваний оказывают не только количествен­ное, но и качественное влияние на реактивность больного по отно­шению к лекарствам. В качестве примера можно выделить ряд об­щих положений.

Снижение функций почек или печени предрасполагает к интоксикации, способствуя нарушению метаболизма и экскреции лекарственных средств, особая осторожность необходима при введении средств с потенциальным нефротоксичееким или гепатотоксическим действием.

Обезвоживание и истощение приводит к уменьшению объема распределения и способствует повышению концентрации лекарств.

Гипоальбумипемия обусловливает снижение связывания лекарств с белками плазмы и повышение их свободной (активной) фрак­ции, что может приводить к усилению действия.

• Электролитные расстройства могут резко изменять чувствительность тканей, особенно к карднотропным препаратам, так, гипокалиемия резко повышает риск интоксикации сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами.

• Тяжелые нарушения кровообращения повышают чувствитель­ность к лекарствам, угнетающим сердечно-сосудистую и нервную системы, приводят к ослаблению эффектов сосудосуживающих препа­ратов и кардиотоников и росту их токсических влияний.

• У больных с дыхательной недостаточностью седативные средства и опиаты вызывают тяжелое угнетение дыхания.

• Повышение функции щитовидной железы ведет к ускорению метаболизма и ослаблению эффекта ряда препаратов. Гипотиреоз замедляет метаболизм и способствует кумуляции препаратов.

• При гиперплазии предстательной железы применение холинолитиков или симпатомиметиков может вызвать острую задержку мочи.

• Аллергические заболевания способствуют развитию гипериммунных реакций на различные препараты.

Курение и алкоголизм индуцируют систему метаболизирующих ферментов: у курильщиков ускорен метаболизм эуфиллина и не­которых других препаратов, у алкоголиков снижена чувствитель­ность к седативным средствам и транквилизаторам, к анестетикам.

Биологические ритмы

Ритмические изменения физиологической активности организма оказывают существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов.

Эффективность и токсичность ряда лекарств может различаться в несколько раз при изменении времени приема в течение суток. Это может использоваться на практике. Примером может служить при­ем пероральпых кортикостероидов в утренние часы, что соответствует физиологическому максимуму эндогенного ритма и способствует уменьшению вторичного подавления надпочечников. Однако в боль­шинстве клинических ситуаций хронобиологический фактор никак не учитывается. Так, у многих пациентов с гипертонической болез­нью ночью АД обычно снижается (в ряде случаев до нормальных значений), между чем гипотензивные средства зачастую назначаются вечером или на ночь, что представляется не только малоэффектив­ным, но иногда и опасным.

При назначении лечения следует стремиться к максимальному уче­ту индивидуальных ритмических колебании параметров гомеостаза.

Взаимодействие лекарств

В большинстве ситуаний при лечении болезней внутренних орга­нов пациентам назначаются от 2 до 6 и более лекарств одновремен­но. Насколько адекватен подобный подход к лечению зависит от кон­кретной клинической ситуации, однако в ряде случаев допускается необоснованное назначение большого количества лекарств одновре­менно - полипрагмазия.

Объективные предпосылки для роста частоты комбинированной лекарственной терапии связаны с увеличением числа сопутствующих заболеваний, особенно у лиц старших возрастных групп, с недоста­точной эффективностью монотерапии при ряде широко распростра­ненных болезней, с широким многообразием предлагаемых на рын­ке лекарств.

Растущая необходимость в сочетании лекарств требует тщатель­ного учета их взаимодействия. Выделяют типы такого взаимодей­ствия: фармацевтическое (непосредственное физико-химическое), фармакокинетическое, фармакодинамнческое.

Фармацевтическое взаимодействие может возникнуть при смеши­вании лекарств перед введением в организм. Чаше оно приводит к инактивации лекарств, реже - к образованию токсических субстан­ций. Такие взаимодействия могут оказаться полезными при исполь­зовании лекарств в качестве антиидотов при отравлениях.

Препараты могут взаимодействовать друг с другом в процессе всасывания, распределения, метаболических превращений и экскреции. В процессе распределения одни лекарства могут вытеснять дру­гие при связывании с белком, что приводит к повышению концент­рации свободной фракции вытесненного вещества.

Наибольшее клиническое значение имеют взаимодействия лекарств в процессе метаболизма. Одни средства могут стимулировать или ингибировать метаболизм других. Индукция ферментов происходит медленно, максимальный эффект развивается в течение 7-10 дней и так же долго сохраняется после отмены препарата-индуктора. Ингибирование микросомальных ферментов возникает быстрее - при достижении нужной концентрации лекарства-ингибитора, однако изменение концентрации зависимого лекарства будет определяться длительностью периода его полувыведения (в среднем 4 T_1/2). Сопут­ствующая лекарственная терапия может нарушать почечную экск­рецию активного препарата.

Все многообразие лекарственных взаимодействий по качествен­ному признаку можно условно объединить в несколько видов.

1. Синергизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования превышает эффект наиболее активного из препаратов:

a) аддитивное взаимодействие - общий эффект взаимодействия меньше суммы эффектов каждого из препаратов;

b) суммация - общий эффект взаимодействия равен сумме эффек­тов каждого из препаратов:

c) потенциирование - общий эффект взаимодействия больше сум­мы эффектов каждого из препаратов.

2. Антагонизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования меньше эффекта какого-либо из препаратов:

a) частичный антагонизм - приводит к ослаблению действия лекарств;

b) полный антагонизм - означает полную взаимную инактивацию лекарств.

Как синергизм, так и антагонизм могут быть прямыми и непрямы­ми. В первом случае взаимодействующие лекарства имеют единую точку приложения, во втором - реализуют свои эффекты через раз­личные механизмы.

Взаимодействие лекарств может наблюдаться не только в отношении полезного, но и побочного действии. При комбинировании большого числа лекарств результаты их взаимодействия предсказать практически невозможно, поэтому оправдано стремление к минимизации числа на­значаемых препаратов. Вот некоторые из возможных способов:

· использование только самых необходимых лекарств, эффективность которых убедительно доказана наукой и клинической практикой;

· назначение средств, воздействующих как на основное, так и на сопутствующие заболевания;

· использование кратковременного или прерывистого (курсо­вого) приема лекарств при некоторых заболеваниях;

· последовательное назначение лекарств сходного действия;

· лечение обострения основного заболевания при временном от­казе от лечения сопутствующих болезней вне обострения;

· изменения образа жизни пациентов, существенно влияющие на течение и прогноз заболевания, а также на интенсивность лекарственного лечения.

Сведения об основных взаимодействиях препарата с другими ле­карствами можно обнаружить и инструкции к нему или в фармакологических справочниках.