Тема 5.4. сопряжение тканевого дыхания и синтеза атф

1. Перенос электронов по ЦПЭ при участии комплексов I, III и IV сопровождается выделением наибольшего количества энергии (рис. 5.7). Часть этой энергии используется для переноса Н+ из матрикса в межмембранное пространство, в результате чего возрастает протонный электрохимический потенциалΔμΗ+, основной составляющей которого является протонный градиент(рис. 5.8).

2. При достижении определенного протонного градиентапроисходит активация АТФ-синтазы (комплекс V),в ней открывается канал, через который протоны возвращаются в матрикс из межмембранного пространства, а энергия ΔμΗ+ используется для синтеза АТФ.

3. Каждый из трех комплексов ЦПЭ (I, III, IV)обеспечивает необходимый протонный градиент для активации АТФ-синтазы и синтеза одной молекулы АТФ. Количество молекул АТФ, образованных при восстановлении одного атома кислорода до Н₂О при прохождении двух электронов по ЦПЭ, эквивалентно количеству использованного фосфата Н₃РО₄ (Р) и выражается коэффициентом окислительного фосфорилирования (Р/О).Если водород поступает в ЦПЭ от кофермента NADH, то Р/О имеет максимальноезначение, равное 3. Если водород поступает от FAD-зависимых дегидрогеназ, то Р/О равен 2 (реальные значения Р/О несколько ниже, так как часть энергии электрохимического потенциала рассеивается в форме теплоты).

Рис. 5.8. Сопряжение дыхания и синтеза АТФ в митохондриях.

I - NADH - дегидрогеназа; III - QН₂-дегидрогеназа; IV - цитохромоксидаза, V-АТФ-синтаза. Энергия протонного электрохимического потенциала используется для синтеза АТФ, если протоны возвращаются в матрикс через ионные каналы АТФ-синтазы

При участии АТФ-АДФ транслоказы, расположенной во внутренней мембране митохондрий, АТФ транспортируется в цитоплазму в обмен на АДФ. В цитоплазме АТФ используется как источник энергии в различных процессах.

4.Таким образом, трансформация энергиив организме проходит следующие этапы.

На всех этапах этого процесса часть энергии рассеивается в виде теплоты.

АДАЧА 37. Ацетилхолинэстераза (AChE) — фермент, который содержится в синапсах и катализирует гидролиз нейромедиатора ацетилхолина до холина и остатка уксусной кислоты. Реакция, катализируемая ацетилхолинэстеразой, необходима для дезактивации ацетилхолина в синаптической щели и перехода клетки-мишени в состояние покоя (например, для расслабления мышечной клетки). Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы (фосфорорганические инсектициды, зарин, зоман и V-газы, фасцикулин и некоторые другие пептиды змеиных ядов) — мощные токсины, воздействие которых на организм человека обычно приводит к смерти от судорог дыхательной мускулатуры.

Ген, кодирующий фермент ацетилхолинэстеразу у человека, находится на длинном плече седьмой хромосомы.
У человека за счет альтернативного сплайсинга образуется четыре изоформы AChE — T, H, R и 4.

Точный механизм неизвестен. Однако считается, что ривастигмин подавляет ацетилхолинэстеразу (фермент, препятствующий распаду ацетилхолина-содержащегося в головном мозге вещества, играющего важную роль в механизмах памяти). Считается, что именно недостаток ацетилхолина связан с болезнью Альцгеймера.

Задача 39.При обследовании новорожденного в его крови была обнаружена высокая концентрация цитруллина. Объясните, каковы причины повторяющейся рвоты и судорожных припадков, наблюдавшихся у этого ребенка. Для этого: а) приведите схему процесса, в котором участвует цитруллин; б) напишите реакцию, которая блокирована при данной патологии; в) объясните механизмы развития перечисленных симптомов; укажите, как изменится суточное выделение мочевины при этой патологии; г) объясните причину улучшения состояния больного при низкобелковой диете.

Причина– цитрулинемия, дефект фермента аргининосукцинатсинтетазы.

а) Орнитиновый цикл

Место ферментативного блока:

б)Снижении активности фермента аргининосукцинатсинтетазы приводит к накоплению в крови цитрулина и его предшественников. Повышается концентрация аммиака, карбомоилфосфата.

в)При малобелковой диете в организм поступает меньше аминокислот, а следовательно уменьшается количество аммиака

Задача;40

Девочка родилась на 38 неделе беременности; у матери первые роды, беременность первая. Роды спонтанные, через естественные родовые пути. После рождения ребенок выглядел нормально, но не сразу взял грудь, после кормления часто возникала рвота. На третий день после рождения у девочки была замечена желтуха. При осмотре обнаружены увеличение печени и двусторонние катаракты. Из лабораторных данных: в крови и моче повышена концентрация галактозы, в эритроцитах - низкая активность галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы.

Для ответа;

а) Назовите заболевание.

б) перечислите биохимические нарушения, лежащие в основе этого заболевания.

в) Назовите единственный эффективный метод лечения.

Ответ:

(А)Это галактоземия (Б)вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ). Заболевание проявляется очень рано, вскоре после рождения, как только ребенок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). Галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты в печени накапливается галактозо-1-фосфат в результате развивается гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их осуществляется ДНК-полимеразой- р, последняя межнуклеотидная связь образуется ДНК- лигазой. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжелых случаях - отек мозга, задержка умственного развития, возможен летальный исход. Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.

Задача;41
Дикумарол и варфарин — структурные аналоги витамина К; применяются как антикоагулянты для профилактики тромбозов. Почему эти лекарства не влияют на свертывание крови in vitro? Для ответа:

а) укажите кофермент, который образуется из этого витамина, и напишите реакцию с его участием;

б) перечислите факторы свертывающей системы крови, которые являются субстратами этой реакции;

в) поясните роль этих факторов в формировании ферментных мембранных комплексов прокоагулянтного этапа свертывания крови.

Ответ:

Поступивший в организм витамин К (нафтохинон) восстанавливается в печени НАДФН-зависимой витамин К-редуктазой с образованием дигидрохинона витамина К, служащего коферментом глутамат-карбоксилазы, катализирующей карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути (фф.II, VII, IX,X) в γ-карбоксиглутаминовую. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в факторах IIa,VIIa, IXa,Xa обеспечивают их взаимодействие посредством Са2+ с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран и другими белками. Факторы VIIa иIXa участвуют в превращении фX →фXa (I фаза), фХа – в превращении фII→фIIa, а последний – в III фазе (образовании фибрина). Таким образом, витамин К необходим для созревания некоторых плазменных факторов свертывания крови в печени и непосредственного участия в процессах гемокоагуляции не принимает и, следовательно, его структурные аналоги дикумарол и варфарин не могут тормозить свертывание крови в пробирке

Задача;42

При диспансерном обследовании пациент пожаловался врачу на появившееся у него в последнее время чувство жажды и частое мочеиспускание. Дополнительное обследование показало: суточный объем мочи — 4,5 л, относительная плотность — 1,004 (норма — 1,020). Глюкоза в моче не обнаружена, кетоновые тела отсутствуют. При проведении компьютерной томографии обнаружено новообразование в области переднего отдела гипоталамуса. Какому заболеванию могут соответствовать симптомы заболевания и результаты анализов?

При ответе:

а) укажите гормон, синтез и секреция которого нарушены в этом случае;

б) назовите место синтеза, клетки-мишени и биологическое действие гормона;

в) представьте схему действия гормона на клетки-мишени и объясните причины обнаруженных изменений у больного.

А) Несахарный диабет. Вазопрессин (антидиуретический гормон).

Несахарный диабет. Вазопрессин (антидиуретический гормон). Почки, мышечный слой артериол.

Б) Большая часть гормона синтезируется крупноклеточными нейронами супраоптического ядра гипоталамуса, аксоны которых направляются в заднюю долю гипофиза («нейрогипофиз») и образуют синаптоподобные контакты с кровеносными сосудами. Вазопрессин, синтезированный в телах нейронов, аксонным транспортом переносится к окончаниям аксонов и накапливается в пресинаптических везикулах, секретируется в кровь при возбуждениинейрона.

Вазопресси́н, или антидиурети́ческий гормо́н (АДГ) — гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза (в нейрогипофизе) и оттуда секретируется в кровь. Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём. Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг.

Задача;43

Увеличение реабсорбции воды в клетках собирательных канальцев почек происходит при взаимодействии гормона вазопрессина с рецепторами V2, расположенными на мембранах этих клеток. Активация протеинкиназы А ускоряет фосфорилирование ряда белков. Это приводит к увеличению числа белков аквапоринов 2, которые осуществляют транспорт воды (реабсорбцию). В результате этого увеличивается проницаемость мембран клеток для воды. Объясните участие трансмембранных систем передачи сигналов в регуляции сорбции воды в почках.

Для этого ответьте на вопросы:

а) какая система осуществляет трансдукцию сигнала вазопрессина? Приведите схему данной системы и опишите ее активацию;

б) как протеинкиназа А, которая активируется антидиуретическим гомоном (АДГ), может увеличивать экспрессию гена аквапорина2? Представьте соответствующую схему ;

в) К какому типу относится рецептор V2?Какие еще типы рецепторов вы знаете?

А)

В) Все вазопрессиновые рецепторы являются классическими мембранными рецепторами, связанными с гетеротримерными G-белками.

V₂-рецепторы связаны с G_s-белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала. Локализованы преимущественно в собирательной трубке почки. Эти рецепторы являются мишенью многих лекарств для борьбы с несахарным диабетом. В центральной нервной системе эти рецепторы могут быть мишенью для борьбы с когнитивными расстройствами, но единственным веществом, действие которого было предметом подробных исследований, является агонист этих рецепторов DDAVP (десмопрессин, 1-деамино-8-D-аргинин-вазопрессин), усиливающий память и когнитивные способности

Задача;44

У длительно голодающих людей возможно развитие ожирения печени. При этом в гепатоцитах появляются вакуоли жира, отсутствующие в норме. Для объяснения этого:

а) напишите схему действия соответствующего гормона на жировую клетку;

б) укажите метаболиты, которые транспортируются из жировой ткани в печень, и способ их транспорта кровью;

в) составьте схему, описывающую возможные механизмы накопления жиров в гепатоцитах при длительном голодании.

А) Самым главным фактором является избыточное действие гормонов коры надпочечников (альдостерон, кортизол, кортикостерон и т. д). Появление жирового гепатоза возможно при недостатке гормона щитовидной железы – тироксина.

Б) Регуляция мобилизации жиров.Мобилизация депонированных жиров стимулируется глюкагоном и адреналином и, в меньшей степени, некоторыми другими гормонами (соматотроп-ным, кортизолом). В постабсорбтивный период и при голодании глюкагон, действуя на адипоциты через аденилатциклазную систему, активирует протеинкиназу А, которая фосфо-рилирует и, таким образом, активирует гормончувствительную липазу, что инициирует липо-лиз и выделение жирных кислот и глицерина в кровь. При физической активности увеличивается секреция адреналина, который действует через β-адренергические рецепторы адипоцитов, активирующие аденилатциклазную систему (рис. 8-24). В настоящее время обнаружено 3 типа β-рецепторов: β₁, β₂, β₃, активация которых приводит к липолитическому действию. К наибольшему липолитическому действию приводит активация β₃-рецепторов. Адреналин одновременно действует и на α₂-рецепторы адипоцитов, связанные с ингибирующим G-белком, что инактивирует аденилатциклазную систему. Вероятно, действие адреналина двояко: при низких концентрациях в крови преобладает его антилиполитическое действие через α₂-рецепторы, а при высокой - преобладает липолитическое действие через β-рецепторы.

Для мышц, сердца, почек, печени при голодании или физической работе жирные кислоты становятся важным источником энергии. Печень перерабатывает часть жирных кислот в кетоновые тела, используемые мозгом, нервной тканью и некоторыми другими тканями как источники энергии.

В результате мобилизации жиров концентрация жирных кислот в крови увеличивается приблизительно в 2 раза (рис. 8-25), однако абсолютная концентрация жирных кислот в крови невелика даже в этот период. Т_1/2 жирных кислот в крови тоже очень мал (менее 5 мин), что означает существование быстрого потока жирных кислот из жировой ткани к другим органам. Когда постабсорбтивный период сменяется аборбтивным, инсулин активирует специфическую фосфатазу, которая дефосфорилирует гормончувствительную липазу, и распад жиров останавливается.

В) Теоретически можно предположить по крайней мере 4 механизма накопления жира в печени:

1. Увеличение поступления жира или жирных кислот с пищей. Жир, поступивший с пищей, переносится с кровью в основном в виде хиломикронов. При липолизе в жировой ткани высвобождаются жирные кислоты. В адипоцитах они включаются в триглицериды, но некоторые жирные кислоты могут выделяться в кровоток и захватываться печенью. Остатки хиломикронов также попадают в печень.

2. Усиление синтеза или угнетение окисления жирных кислот в митохондриях. Оба эти процесса усиливают выработку триглицеридов.

3. Нарушение выведения триглицеридов из гепатоцитов. Выведение триглицеридов из гепатоцитов включает связывание с апопротеином, фосфолипидом и холестерином с образованием липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Возможно угнетение этих процессов.

4. Избыточное количество углеводов, поступающее в печень, может подвергаться преобразованию в жирные кислоты.

Задача;45

Пациент с диагнозом «инсулинзависимый сахарный диабет» в течение 2 недель не выполнял назначений врача и не получал инъекций инсулина. Когда состояние ухудшилось, он обратился к врачу, который объяснил ему опасность нарушения назначенного лечения. После тщательного обследования была подтверждена необходимость инсулиновой :терапии. Через 2 мес после начала лечения определение концентрации глюкозы в крови натощак показало 85 мг/дл, доля гликозилированного гемоглобина – НbА1с составила 14% (норма — 4—6%). Каковы возможные причины высокой концентрации НbА1с несмотря на проводимое течение? К каким осложнениям это может привести? Для ответа:

а) назовите причины сахарного диабета I и II типов;

б) объясните, какие изменения углеводного обмена приводят к развитию гипергликемии при сахарном диабете, ответ подтвердите соответствующими схемами метаболических путей;

в) перечислите поздние осложнения сахарного диабета и назовите основную причину их развития;

г) обоснуйте основные механизмы повреждения тканей при диабете, приведите примеры гликозилирования других белков и ответьте на основной вопрос задачи.

А) Причины:

Основной причиной сахарного диабета 1 типаявляется аутоиммунный процесс, обусловленный сбоем иммунной системы, при котором в организме вырабатываются антитела против клеток поджелудочной железы, разрушающие их. Главным фактором, провоцирующим возникновение диабета 1 типа, являетсявирусная инфекция (краснуха, ветряная оспа, гепатит, эпидемический паротит (свинка) и т.д.) на фоне генетической предрасположенности к этому заболеванию.

Основных факторов, провоцирующих развитие сахарного диабета 2 типадва: ожирение и наследственная предрасположенность:

1.Ожирение. При наличии ожирения I ст. риск развития сахарного диабета увеличивается в 2 раза, при II ст. — в 5 раз, при III ст. — более, чем в 10 раз. С развитием заболевания более связана абдоминальная форма ожирения — когда жир распределяется в области живота.

2.Наследственная предрасположенность. При наличии сахарного диабета у родителей или ближайших родственников риск развития заболевания возрастает в 2-6 раз.

Причинами так называемого вторичного диабетамогут быть:

· заболевания поджелудочной железы (панкреатит, опухоль, резекция и т.д.);

· заболевания гормональной природы (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, диффузный токсический зоб, феохромоцитома);

· воздействие лекарств или химических веществ;

· изменение рецепторов инсулина;

· определенные генетические синдромы и т.д.

Б)При отсутствии, либо недостатке инсулина в организме происходят сложные изменения обмена веществ – жирового, углеводного, белкового, минерального. Недостаток инсулина снижает проницаемость тканей для глюкозы, нарушаются окислительно-восстановительные процессы в тканях, органах, наступает кислородное голодание.

Гипергликемия при диабете является следствием увеличенного выделения в кровь сахара печенью и пониженного использования глюкозы на периферии. В печени ослабляются процессы образования гликогена и усиливается гликонеогенез белков, жиров, а также гликогенолиз. У больных сахарным диабетом в печени жир окисляется до уровня кетоновых тел (бета-оксимасляной, ацетоуксусной кислоты, ацетона). Глюкоза, кетоновые тела образуются в избытке и поступают в кровь, но усвоение их тканями резко снижается, что приводит к развитию гиперкетонемии, гипергликемии.
Гипергликемия – важный и постоянный симптом сахарного диабета. Гиперкетонемия, гипергликемия приводят к выделению почками кетоновых тел, сахара – глюкозурии и кетонурии (норм. содержание сахара в крови от 80 – 120 мг% (натощак)), кетоновых тел 30 – 50 мг%.

В) Форма средней тяжести Симптомы диабета четко выражены и для их устранения и восстановления трудоспособности больного, кроме диеты, необходимо введение инсулина или сульфаниламидных препаратов. Гипергликемия держится в пределах 300% мг%, кол-во сахара в моче составляет от 10 до 0% сахаристой ценности пищи. Временами может наблюдаться гиперкетонемия, кетонурия.

Тяжелая форма сахарного диабета Тяжелая форма сахарного диабета чаще всего встречается у юношей, детей, реже – у пожилых. К этой же группе относят больных с инсулиноустойчивостью или повышенной чувствительностью к инсулину и частыми гипогликемическими состояниями. Эта форма хара-ся сильной гипергликемией (300 %), повышением сут. кол-ва сахара в моче (до 50% сахарной сут. ценности пищи), постоянной гиперкетонурией, кетонемией, прекоматозным состоянием. Такие больные нуждаются во введении значительного количества инсулина.

Г)Основной механизм повреждения тканей — гликирование (гликозилирование) белков — не ферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота):

Задача;49

Курение при беременности вызывает нарушения в организме плода, замедляется его рост и приводит к хронической гипоксии. Никотин — мощный вазоконстриктор и может ограничить маточный кровоток. Никотин сигаретного дыма вместе с СО проникает в кровь. Эти два вещества нарушают перенос 0₂ и питательных веществ к плоду. Объясните, от каких факторов зависит количество 0₂, доставляемого в ткани. При ответе:

а) охарактеризуйте все уровни структурной организации основного белка эритроцитов;

б) изобразите схему функционирования НЬ;

в) назовите лиганды, с которыми способна связываться молекула НЬ;

г) укажите, как изменится функциональная активность гемоглобина при взаимодействии с этими лигандами.

Ответ:

А) Молекула гемоглобина здорового взрослого человека неоднородна. Основная фракция гемоглобина — гемоглобин А — составляет около 96% всего гемоглобина; 4% приходится на малые фракции; 3,5% составляют гемоглобин А2 и 1—1,5% — гемоглобин F. Эти гемоглобины отличаются друг от друга аминокислотным соста-вом.

Все три фракции гемоглобина состоят из одинакового количества аминокислот —574, которые располагаются в виде полипептидных цепей. Каждый гемоглобин содержит 4 попарно одинаковых полипептидных цепи. Эти цепи называют буквами греческого алфавита в зависимости от аминокислотной последовательности. Гемоглобин А состоит из двух α-цепей и двух β-цепей, гемоглобин А2— из двух α-цепей и двух δ-цепей, гемоглобин F содержит две β-цепи и две γ-цепи- α-Цепь гемоглобина состоит из 141 аминокислоты, а α-, β- и δ-цепи содержат по 146 аминокислот. Таким образом, все основные нормальные типы гемоглобина содержат одну одинаковую для всех цепь — α-цепь и вторую, отличающуюся от первой. Так, β-цепь, входящая в состав гемоглобина F, отличается от β-цепи, входящей в состав гемоглобина А, порядком аминокислот в 39 позициях, а α-цепь, входящая в состав гемоглобина Аз, отличается от β-цепи порядком аминокислот в 10 позициях.

Порядок расположения аминокислот в цепях гемоглобина — это первичная структура; она в на-стоящее время хорошо известна для всех нормальных гемоглобинов. Следующий уровень организации — это вторичная структура. Большая часть полипептидных цепей гемоглобина закручена вокруг своей продольной оси и составляет к-спираль. В полипептидных цепях глобина около 75% составляют спиральные отрезки и 25% — неспиральные участки. Третичная структура отражает пространственное расположение спирализованной полипептидной цепи в белковой молекуле. Perutz и соавт. при помощи рентгеноструктурного анализа показали, что существует некоторое пространство, составленное главным образом гидрофобными группами аминокислот, в котором помещается молекула гема, прикрепленная к глобину 12 аминокислотами. Под четвертичной структурой гемоглобина понимают связь между полипептидными цепями.

Б) Поступающий с пищей гемоглобин в желудочно-кишечном тракте распадается на глобин и гем. Глобин как белок гидролизуется до АК. Гем окисляется в гематин и выводится с калом.
Эндогенный гемоглобин разрушается главным образом в печени, а также в селезенке, костном мозге и других органах. Начальный этап распада гемоглобина - разрыв метинового мостика и образование вердоглобина. Вердоглобин еще содержит в соем составе железо и глобин. Процесс начинается с окисления гема и разрыва системы порфириновых колец. Двухвалентное железо гемоглобина превращается при этом в трехвалентное. Это вердоглобин - от него спонтанно отщепляется белок глобин и освобождается железо. Дальнейшие превращения приводят к потере железа и глобина, в результате чего происходит развертывание порфиринового кольца и образование желчного пигмента биливердина. Глобин гидролизуется до АК, а железо соединяется с белком и под названием ферритина откладывается в организме как запасная форма железа. Оставшаяся небелковая часть биливердина восстанавливается в билирубин. Билирубин транспортируется кровью в печень, где освобождается от белка и обезвреживается путем образования диглюкуронидов. Образующийся же в печени билирубин находится в связанной форме. Из печени билирубин поступает в желчный пузырь и подвергается превращениям. Дальнейшие продукты восстановления получили название уробилиногеновых тел. Почти весь выделяющийся печенью билирубин превращается в стеркобилиноген. У здорового человека ежедневно образуется 250-300 мг билирубина, который почти полностью удаляется из организма. содержание его в крови 0,4-0,8 мг%. повышение содержания билирубина в крови свыше 2 мг% сопровождается развитием желтухи. Железо, освобождающееся в клетках ретикуло-эндотелия при распаде гемоглобина и других хромопротеидов не удаляется из организма, а используется в синтезе нового хромопротеида - ферритина, выполняющего роль депо железа в организме. 2/3 общего количества ферритина содержится в печени. Из печени железо ферритина транспортируется в место синтеза гемоглобина (костный мозг) в виде железосодержащего белка - трансферина.

В) Основным лигандом гемоглобина является кислород, который связывается с гемоглобином кооперативным связыванием, помимо него, лиганды гемоглобина также включают в себя конкурентные ингибиторы, такие как окись углерода (СО), и аллостерические лиганды, такие как двуокись углерода (СО2) и окись азота (NO). Диоксид углерода связан с аминогруппами белков глобина как карбогемоглобин, и, как полагают, составляет около 10% транспорта двуокиси углерода у млекопитающих. Оксид азота связан конкретными тиольными группами в глобине белка с образованием S-нитрозотиолов, которые снова диссоциируют в свободный оксид азота и тиол, когда гемоглобин выпускает кислород из его расположения в геме. Этот транспорт азотной окиси в периферические ткани, как предполагается, помогает транспорту кислорода в тканях, выпуская сосудорасширяющий оксид азота в тканях, в которых уровень кислорода является низким.

г) Лиганд- кислород:

В тетрамерной форме нормального гемоглобина взрослого человека связывание кислорода является кооперативным процессом. Первый связанный кислород влияет на форму места связывания следующего кислорода. Это положительное кооперативное связывание достигается за счет стерических конформационных изменений комплекса белка гемоглобина, как описано выше, т.е. когда одна субъединица белка гемоглобина становится кислородом, во всей области инициируются конформационные или структурные изменения, в результате чего другие субъединицы получают повышенное сродство к кислороду. Как следствие, изгиб связывания кислорода имеет сигмоидальную или S-образную форму, в отличие от нормальной гиперболической кривой при некооперативном связывании.

Остальные лиганды:

Связывание кислорода зависит от молекул, таких как окись углерода (СО) (возникающего, например, из-за курения табака, выхлопных газов автомобилей, неполного сгорания в печах). CO конкурирует с кислородом в месте связывания гема. Сродство связывания с СО в 250 раз больше, чем его сродство с кислородом, это означает, что небольшие количества СО резко уменьшают способность гемоглобина переносить кислород. Так как окись углерода представляет собой бесцветный, без вкуса и запаха газ, и представляет собой потенциально смертельную угрозу, в продаже появились детекторы, предупреждающие об опасном уровне этого газа в жилых домах. Когда гемоглобин соединяется с CO, он образует состав очень яркого красного цвета, названный карбоксигемоглобином, который может привести к тому, что кожа жертв отравления СО приобретает розовый цвет после смерти, вместо белого или синего цвета. Когда во вдыхаемом воздухе содержится уровень СО около 0,02%, начинается головная боль и тошнота, а если концентрация СО повышается до 0,1%, то следует потеря сознания. У заядлых курильщиков до 20% активного приема кислорода может быть заблокировано СО. Аналогичным образом, гемоглобин также имеет конкурентное связывание с цианидом (CN-), окисью серы (SO), оксидом азота (NO) и сульфидами (S2-), в том числе с сероводородом (H2S). Все они связываются с железом в геме без изменения его степени окисления, но, тем не менее, они ингибируют связывающий кислород, причиняя тяжелое отравление. Атом железа в геме должен сначала находится в степени окисления (Fe2 +) для связывания и транспортировки кислорода и других газов (временно переключается на Fe3 + во время связывания кислорода, как описано выше). Начальное состояние окисления железа (Fe3 +) без кислорода преобразует гемоглобин в «метгемоглобин», который не может связывать кислород. Гемоглобин в нормальных эритроцитах защищен специальной системой, чтобы этого не происходило. Оксид азота может преобразовывать небольшую часть гемоглобина в метгемоглобин в эритроцитах. Последняя реакция является остатком деятельности более древней функции оксида азота диоксигеназы глобинов.

Диоксид углерода находится в различных местах связывания гемоглобина. Диоксид углерода легче растворяется в венозной крови, что облегчает его удаление из организма после того, как кислород был выпущен в ткани при метаболизме. Это повышенное сродство к двуокиси углерода венозной крови известно как эффект Халдейна. С помощью фермента карбоангидразы диоксид углерода вступает в реакцию с водой с получением угольной кислоты, которая разлагается на бикарбонат и протоны: CO2 + H2O → H2CO3 → HCO3 - + H + Поэтому кровь с высоким уровнем углекислого газа также имеет более низкий рН (более кислая). Гемоглобин может связывать протоны и диоксид углерода, который вызывает изменение конформации белка и облегчает выделение кислорода. Протоны связываются в различных местах белка, в то время как диоксид углерода связывается по α-аминогруппе. Диоксид углерода связывается с гемоглобином и формирует карбогемоглобин. Это снижение сродства гемоглобина с кислородом путем связывания двуокиси углерода и кислоты известно как эффект Бора (сдвигает O2-насыщенную кривую вправо). И наоборот, когда уровень углекислого газа в крови снижается (т.е. в капиллярах легких), двуокись углерода и протоны освобождаются от гемоглобина, увеличивая сродство к кислороду белка.

Задача;50

У грудных детей, находящихся на искусственном вскармливании, могут появиться поражения нервной системы, связанные с дефицитом витамина В₆. Каковы биохимические механизмы развития данной патологии? Для ответа:

а) объясните роль этого витамина в обмене нейромедиаторов и аминокислот;

б) перечислите основные нейромедиаторы и аминокислоты их

предшественники;

в) приведите примеры реакций образования известных вам биогенных аминов;

г) назовите пути инактивации нейромедиаторов, напишите эти реакции, укажите ферменты и коферменты;

д) ответьте на основной вопрос задачи.

Ответ:

А) Существенное значение имеет витамин В₆ в белковом обмене. В организме пиридоксин фосфорилируется, превращается в фосфопиридоксаль и входит в состав ферментов, участвующих в обмене различных аминокислот и в ряде других процессов азотистого обмена. Фосфопиридоксаль участвует в построении молекулы большого числа ферментов: гистаминазы, глютаминазы, аминоферазы, декарбоксилазы, кинуреназы и др. Витамин B₆ принимает активное участие в обмене триптофана. При недостатке в пище пиридоксина в моче появляются продукты неполного расщепления триптофана - кинуренин и ксантуреновая кислота. У здорового человека пиридоксин выделяется с мочой в виде основного продукта расщепления - 4-пиридоксиновой кислоты и в незначительном количестве в виде пиридоксина. Сущность расщепления заключается в том, что альдегидная группа пиридоксаля окисляется до кислоты и возникает пиридоксиновая кислота, которая уже не обладает биологическими свойствами витамина В₆.

Витамин В₆ участвует в процессах обмена метионина, цистина, глютаминовой кислоты и других аминокислот.

Пиридоксин оказывает большое влияние на обмен аминокислот, содержащих серу, принимает участие в пересульфировании, т. е. переноса сульфгидрильных групп с одного соединения на другое. Так, ферменты, в состав которых входит фосфопиридоксаль, способствуют переносу серы с метионина на серин и образованию цистеина.

Другим путем превращения аминокислот являются процессы, связанные с отщеплением карбоксильной группы и называемые декарбоксилированием. Реакция декарбоксилирования аминокислот протекает с выделением углекислоты и образованием аминов. Например, цистеиновая кислота, образующаяся в результате окисления цистеина при отщеплении углекислоты, превращается в таурин, а таурин играет важную роль в обмене жиров. Фосфопиридоксаль является коферментом декарбоксилаз большинства аминокислот.

Витамин B6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) улучшает метаболизм в тканях мозга, так как является главным катализатором обмена аминокислот, синтеза большинстванейромедиаторов нервной системы. Таким образом, витамин B6 повышает работоспособность мозга, способствует улучшению памяти и настроения. Поэтому нормальное распределение глюкозы с помощью витамина B6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) оказывает благоприятное действие на центральную и периферическую нервные системы, повышает умственную, физическую работоспособность, укрепляет нервную систему.

Недостаточность витамина B6 приводит к нарушению глютаминового обмена, в результате чего возникают нарушения со стороны центральной нервной системы (судороги и др.). Витамин B6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) оказывает регулирующее влияние на нервную систему, в частности на трофическую иннервацию.

Б) Серотонин - нейромедиатор проводящих путей. Образуется в надпочечниках и ЦНС из аминокислоты 5-гидрокситриптофана в результате действия декарбоксилазы ароматических аминокислот. Этот фермент обладает широкой специфичностью и способен также декарбоксилировать триптофан и ДОФА, образующийся из тирозина.

Ацетилхолинсинтезируется в нервной ткани и служит одним из важнейших возбуждающих нейромедиаторов вегетативной нервной системы. Его предшественник - аминокислота серин.

В нервных клетках декарбоксилирование глутамата (отщепление α-карбоксильной группы) приводит к образованию γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая служит основным тормозным медиатором высших отделов мозга.