Наследственные болезни обмена

По аутосомно-рецессивному типу наследуются болезни обмена - одна из наиболее многочисленных и хорошо изученных групп моногенных заболеваний человека. Наследственные болезни обмена обусловлены нарушением каталитической функции различных ферментов. Подобные нарушения часто сопровождаются накоплением веществ, предшествующих ферментативному блоку, и дефицитом конечных продуктов реакции. Частоты наследственных болезней обмена колеблются в очень широких пределах от 1:2-3 тысячи новорожденных до 1:10⁵-10⁶, причем для многих подобных заболеваний характерны выраженные различия по частотам встречаемости в разных этнических группах и популяциях. Как правило, наследственные болезни обмена это тяжелые состояния, клинические проявления которых очень разнообразны. Часто они включают задержку психомоторного развития, судорожный синдром, миопатию, скелетные аномалии, рецидивирующие каматозные состояния, кетоацидоз, гепатоспленомегалию, мальабсорбцию, атаксию, синдром внезапной смерти.

Выделяют следующие группы наследственных болезней обмена: нарушения обмена аминокислот - аминоацидопатии (альбинизм, фенил-кетонурия, тирозинемия, алкаптонурия, гомоцистинурия, гистидинемия, гипервалинемия, гиперлизинемия, тирозиноз и др.); углеводов - глю-козурии (галактоземия, гликогенозы, фруктозурия и др.); липидов (ги-перхолестеринемия, гиперлипидемия, ганглиозидозы, сфинголипидозы, лейкодистрофии и др.); гликозаминогликанов (мукополисахаридозы); стероидных и глюкокортикоидных гормонов (адреногенитальный син дром); пуринов и пиримидинов (ксантинурия и др.); билирубина (синдром Криглера-Найяра); металлов (гемохроматоз, Вильсона-Коновалова); порфирина (эритропоэтическая и другие порфирии.

Представляем более подробное описание наиболее известных наследственных болезней обмена, с которыми врач может встретиться в своей повседневной практике. Знакомство с наследственными болезнями обмена необходимо еще и потому, что для некоторых из этих заболеваний проводятся биохимические скрининги среди новорожденных с целью их ранней диагностики и своевременного лечения.

2.6.3.1. Фенилкетонурия

Общими нарушениями при наследственных дефектах обмена ами нокислот являются аминоацидурия (выделение аминокислот с мочей) и ацидоз тканей. Наиболее распространенные аминоацидопатии обусловлены дефектами метаболизма двух аминокислот - фенилаланина и тирозина. На рис.61 изображены биохимические превращения фенилаланина и тирозина и основные метаболические блоки на их пути.

Рисунок 61. Обмен фенилаланина и тирозина

Гиперфенилаланинемии - это группа генетически гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма фенилаланина. В основе патогенеза гиперфенилаланинемии лежит накопление в крови фенилаланина и продуктов его утилизации: фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани, в первую очередь на головной мозг.

Фенилаланин - незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме, а поступает с пищей. С помощью фермента фенилаланин-гидроксилазы, экспрессирующегося в печени, фенилаланин превращается в тирозин. Фенилкетонурия, наиболее частая и злокачественная форма гиперфенилаланинемии. Заболевание, впервые описанное Феллингом в 1934 году, обусловлено наследственной недостаточностью фенилала-нингидроксилазы. В нашей стране исследования по фенилкетонурии детально впервые были проведены московским генетиком и психиатром М. Г. Блюминой в 1970-е годы. Частота фенилкетонурии составляет 1 на 8-10 тысяч новорожденных, частота гетерозиготного носительства - 1 : 50-100 человек. В настоящее время описано еще семь более редких наследственных гиперфенилаланинемии, обусловленных мутациями в генах, кодирующих другие ферменты метаболизма фенилаланина.

В основе патогенеза фенилкетонурии лежит накопление фенилаланина и его побочных продуктов, оказывающих токсичное действие на мозг и другие органы больного. Ферментативный блок превращения фенилаланина сопровождается уменьшением синтеза медиаторов центральной нервной системы - дофамина и диоксифенилаланина, а также дефицитом конечного продукта реакции - меланина. Ведущим симптомом болезни является отставание умственного развития, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. Уже с первых недель жизни ребенка наблюдаются повышенная возбудимость, повышение рефлексов, мышечная ригидность и судорожный синдром. Одним из первых неспецифических проявлений заболевания может быть повторяющаяся рвота. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации, обусловленный дефицитом меланина. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты. Всем новорожденным проводится обязательное централизованное специальное скринирующее исследование для выявления среди них больных фенилкетонурией. Иллюстрацией результативности Налаженный скрининг совсем не исключает проведение диагностических мероприятий по выявлению фенилкетонурии среди групп детей повышенного риска. Таковыми являются умственно неполноценные дети, находящиеся в специализированных учреждениях; дети, отстающие в умственном развитии, с поражениями кожных покровов; а также братья и сестры больных фенилкетонурией.

Больные фенилкетонурией являются гомозиготными носителями мутаций в гене РАН, ответственном за синтез фенилаланингидроксила-зы. При нарушении активности указанного фермента концентрация фе-нилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает интоксикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями.

Ген РАН идентифицирован, и он находится на 12 хромосоме (12q22-24). Определены спектры наиболее частых мутаций в гене РАН, которые оказались разными для разных этнических групп. В странах Восточной Европы (Польше, Белоруссии, России), где фенилкетонурия встречается с высокой частотой, мажорными являются мутации R408W (ее частота у больных достигает 60%), R158Q и др. Наличие мажорных мутаций значительно облегчает молекулярную диагностику заболевания и выявление гетерозиготных носителей мутантных аллелей. Это крайне важно для медико-генетического консультирования членов семьи больного и прогнозирования фенилкетонурии у их потомства. На рис.63 представлен пример пренатальной диагностики мутации R408W в гене РАН методом рестрикционного анализа, указаны количество обследованных семей и мутации в гене РАН, диагностируемые в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний НАГ им. Д. О. Отта РАМН (зав. лаб. чл-корр. РАМН проф. В. С. Баранов, г. Санкт-Петербург). Подобная диагностика может быть проведена по высушенному на фильтровальной бумаге пятну крови больного. Лечение больных заключается в исключении из питания фенилала-нина путем применения специфической безфенилаланиновой диеты. Это малобелковые продукты под названием амилофены и лечебные продукты: афинелак, тетрафен (Россия). Не можем не отметить, что одними из первых в нашей стране диетическое лечение больных фенилкетонурией предложили и разработали в 60-е годы прошлого столетия отечественные ученые Института экспериментальной медицины РАМН в Санкт-Петербурге член-корр. АМН СССР, профессор С. А. Нейфах (1909-1998) и доктор медицинских наук А. М. Шапошников. Предпочтительно на спецализированной диете больному фенилкетонурией находится в течение всей жизни. После второй декады и стабилизации состояния и содержания фенилаланина в крови возможно расширение диеты.

Особую проблему представляют беременные женщины, ранее находившиеся на безфенилаланиновой диете, так называемая «материнская фенилкетонурия». Их плоду угрожает фенилаланиновая эмбриопатия, которая проявляется микроцефалией, пороками сердца, пренатальной гипоплазией и умственной отсталостью. У таких женщин беременность должна планироваться, и с первых дней ей необходимо соблюдать без-фенилаланиновую диету.

Галактоземия

Наиболее известной наследственной болезнью углеводного обмена являются галактоземия. Заболевание впервые описано А. Ресом в 1908 году. Его частота в разных популяциях составляет 1 на 15000-20000 новорожденных. Болезнь обусловлена недостаточностью или отсутствием ферментов, участвующих в метаболизме галактозы (рис.64). Ведущим из них является галактозо-1 -фосфатуридилтрансфера (Г 1 ФУТ). При недостаточности этого фермента, обусловленной присутствием мутаций в гене GALT, развивается классическая форма заболевания первого типа. Недостаточность галактокиназы, обусловленная мутациями в гене GALK1, расположенном в области 17q24, является причиной развития второго типа заболевания. В основе развития третьего типа заболевания лежит недостаточность фермента галактозоепимеразы, связанная с мутациями в гене GALE, локализованном в области 1р36-р35.

При всех формах заболевания происходит метаболический блок превращений галактозы и галактозо-1 -фосфата. При избыточной концентрации эти метаболиты оказывают токсическое действие на ткани мозга, печени, почек и кишечника. Ингибируется бактерицидная активность лейкоцитов, что приводит к развитию септических осложнений. При очень высоком содержании галактозы она начинает метаболизироваться по побочному пути с образованием сахарного спирта - галактиола. Увеличение содержания галактиола может приводить к разрыву зонулярных волокон хрусталика и возникновению катаракт.

Остановимся более подробно на классической форме галактоземии. Клинически болезнь проявляется в следующем: через несколько дней после первого приема молочной пищи появляются рвота, диарея, желтуха (увеличение уровня прямого билирубина), гепатомегалия, диспепсия, асцит, гипотрофия, гемолитические проявления. У большинства больных в первые месяцы жизни формируется катаракта, а также наблюдается отставание психического развития. У больных в моче выявляются галактозурия, протеинурия и аминоацидурия. Все эти симптомы прогрессируют на фоне получения ребенком женского и/или коровьего молока, в которых содержится галактоза Биохимическая диагностика заболевания базируется на измерении активности Г1ФУТ в эритроцитах. ДНК диагностика основана на определении мутаций в гене GALT, локализованном в длинном плече хромосомы 9 в области 9ql3. В европейской популяции наиболее частой является мутация Q188R, диагностируемая у 70% больных. Диагностику галактеземии можно проводить на доклинической стадии при биохимическом скрининге новорожденных.

Рисунок 64. Метаболические блоки превращения галактозы, приводящие к галактоземии.

При установлении диагноза галактоземии ребенка необходимо переводить на безлактозную диету - соевое молоко в сочетании с безгалак-тозными белковыми гидролизатами, в частности, гидролизатом казеина. Однако, в отличие от фенилкетонурии, это не всегда приводит к полному исчезновению симптомов.

Адреногенитальный синдром

Примером наследственного нарушения обмена стероидных и глю-кокортикоидных гормонов является адреногенитальный синдром или врожденная гиперплазия коры надпочечников. Заболевание впервые описано в 1886 году J. Phillips. Частота адреногенитального синдрома по данным разных авторов составляет 1 на 5000 - 15000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства 1 на 20-50 человек. Только в середине прошлого века были раскрыты патогенез и характер гормональных нарушений при этом заболевании. При адреногенитальном синдроме наблюдается гиперплазия коры надпочечников, что ведет к патологической концентрации кортизола в ответ на стимуляцию адренокортикотропно-го гормона. Это связано с уменьшением или отсутствием ферментативной активности на некоторых стадиях синтеза стероидов. За дефицитом каждого из ферментов следует специфическая для данного нарушения клиническая картина заболевания. В настоящее время описано 5 клинических вариантов адреногенитального синдрома.

Около 90% всех случаев заболевания относится к дефициту ключевого фермента биосинтеза гормонов коры надпочечников - 21- гидроксилазы, обусловленному мутациями в гене CYP21A2 (так называемый синдром дефицита 21-гидроксилазы - СД21-Г). В редких случаях у больных идентифицированы мутации в генах, кодирующих другие ферменты биосинтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При дефиците 21 -гидроксилазы наблюдается уменьшение уровня кортизола в плазме крови, вызванное нарушением превращения 17-гидрооксипролина в 11-дезоксикортизол. Это в свою очередь вызывает избыточную секрецию адренокортикотропного гормона и далее повышение продукции предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов. Подобные дефекты гормонального метаболизма приводят, прежде всего, к нарушениям развития в области половой сферы. Заболевание характеризуется значительной клинической гетерогенностью. Классические варианты делятся на тяжелую сольтеряющую и более легкую простую вирильную формы. В первом случае у больных наблюдаются выраженные нарушения солевого обмена в виде гипонатриемии и ги-перкалиемии, которые у новорожденных или в раннем неонатальном периоде могут приводить к летальным сольтеряющим кризам. Нарушения солевого метаболизма сопровождаются различными пороками развития наружных половых органов, выраженность которых зависит от степени остаточной активности дефектного фермента. При простой форме заболевания, которая клинически проявляется в виде изолированной вирилизации наружных половых органов, не наблюдается грубых нарушений гормонального метаболизма, так как происходит компенсация частичной недостаточности 21-гидроксилазы. Неклассические или взрослые варианты включают различные нарушения полового созревания в подростковом или пубертатном возрасте в виде гирсутизма, акне, аменореи, бесплодия. В некоторых случаях подобные патологические состояния у больных женщин развиваются после рождения ребенка. Выделяют также позднюю неклассическую и латентную бессимптомную формы заболевания.

Рисунок 67. Метаболизм стероидов и генетические варианты адреногенитального синдрома.

-

Простая форма составляет 1/3 всех случаев заболевания. У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации вплоть до трудности определения пола ребенка, что диктует немедленное исследование кариотипа или хотя бы полового хроматина. У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет и старше при появлении признаков преждевременного полового развития. Опережение физического и полового развития может быть причиной неадекватного поведения, психических нарушений, преимущественно эмоционально-волевой сферы. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие. У девочек - гиперпигментация в области гениталий и грудных желез.

При сольтеряющей форме кроме вышеуказанных симптомов уже в периоде новорожденности ребенка наблюдаются срыгивания, упорная рвота, потеря веса, признаки эксикоза; характерно развитие коллапто-идных кризов с цианозом и бледностью, потливостью, потеря сознания, иногда судороги. Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический ацидоз, может быть гипогликемия.

При третьей поздней неклассической форме у новорожденных девочек отсутствуют признаки вирилизации. Первые проявления патологии манифестируют в подростковом возрасте. Для девочек характерно ранние менархе (возраст наступления первой менструации) до развития молочных желез, гирсутизм, маскулинное телосложение. Для мальчиков - ускорение костного возраста с ранним закрытием ростовых зон, преждевременное оволосение лобковой области. Клинические проявления четвертой латентной формы заболевания отсутствуют, хотя, как и при других формах, в сыворотке крови наблюдается умеренное повышение предшественников кортизола, включая 17-гидрооксипролин.

Ген CYP21A2 расположен в коротком плече хромосомы 6 (6р21.3) в области локализации HLA-генов класса III. Эта область отличается высокими рекомбиногенной и мутагенной активностями. В частности, в непосредственной близости от гена CYP21A2 расположен псевдо-ген CYP21A1P, неактивный вследствие наличия целой серии мутаций. Спектр мутаций в гене CYP21A2 у больных адреногенитальным синдромом хорошо изучен. Широкое распространение в разных популяциях имеют крупные делеции, включающие весь ген CYP21A2, мутации, гомологичные тем, которые присутствуют в псевдогене CYP21A1P и «химерные» конструкции, состоящие из фрагментов гена CYP21A2 и псевдогена CYP21A1P. На рис.68 представлены мутации в гене CYP21A2, диагностируемые в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний ИАГ им. Д. О. Отта РАМН (зав. лаб. чл-корр АМН проф. В. С. Баранов), указано количество обследованных семей юльных и представлены примеры диагностики delA2 в гене CYP21A2. При различных классических вариантах адреногенитального синдрома - сольтеряющей и простой - выявляются разные мажорные мута-(ии. В первом случае самой частой является делеция всего гена (delA2), [рисутствующая почти у половины отечественных больных, в то время :ак во втором случае на первое место выступает сплайсинговая мутация 28%). Среди пациентов с подозрением на неклассический вариант врожденной гиперплазии коры надпочечников мутации идентифицируются [римерно в 10% хромосом больных. Интересно отметить, что у больных дреногенитальным синдромом идентифицированы два типа химерных онструкций между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P, причем дна из них является полиморфной, так как ее частота в отечественной популяции достигает 6%. Но еще выше - около 15% - эта частота оказывается среди больных с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников, подтвержденной биохимическим тестированием. При этом общая частота двух «химерных» конструкций в хромосомах этой группы больных составляет 25%. Еще более высокая частота полиморфной «химерной» конструкции обнаруживается в хромосомах женщин с идиопатической андрогениза-цией - 28,5%, а суммарная частота обеих «химерных» конструкций в хромосомах этих больных составляет 38%, что, безусловно, указывает на ассоциацию этого состояния с присутствием гетерозиготных «химерных» конструкций между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P.

В медико-генетических центрах страны проводится скрининг среди новорожденных для раннего выявления больных адреногенитальным синдромом. При всех формах адреногенитального синдрома применяется заместительная терапия минерало-, глюкокортикоидными препаратами, в зависимости от формы заболевания - симптоматическая терапия.

Фосфатдибет

К доминантному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования относится витамин Д-резистентный рахит (синонимы: семейная-Х-сцепленная гипофосфатемия, фосфатдиабет, синдром Олбрайта-Баттлера-Блюмберга), частота которого в среднем составляет 1 : 20 000 детского населения.

Ген фосфатдиабета (РЕХ) локализован в Х-хромосоме (Хр22.2). В результате мутаций в этом гене возникает дефицит белков, регулирующих реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах и, возможно, в кишечнике с развитием гипофосфатемии. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена приводит к деминерализации костей, развитию рахитоподобных деформаций скелета и задержке роста.

Болезнь чаще всего дебютирует на 2-3-м году жизни, однако, в некоторых случаях первые ее симптомы могут манифестировать как на 1-м году жизни ребенка, так и в возрасте 7-8 лет. Основными клиническими симптомы фосфатдиабета являются непропорционально маленький рост, деформации нижних конечностей, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гипофосфатурия при нормальном выделении кальция в моче. Для диагностики заболевания важное значение имеют данные родословной: наличие фосфадиабе-та у кого-либо из родителей больного или родственников по отцовской или материнской линии. При рентгенографии трубчатых костей конечностей наиболее выраженные изменения наблюдаются в эпифизах нижних конечностей, концы костей расширены, слабо очерчены, часто имеют бокаловидные углубления, в грубо искривленных диафизах зоны остео-пороза чередуются с зонами остеосклероза, ядра окостенения эпифизов развиваются нормально. Для лечения больных применяются большие дозы витамина Д и его синтетические аналоги.