Патогенез токсического процесса. Механизм действия
Нервные структуры воспринимают, передают, отражают действие раздражающих веществ на покровные ткани.
Первичным звеном в цепи событий, развивающихся при действии веществ на орган зрения, носоглотку, дыхательные пути, являются чувствительные нейроны тройничного, блуждающего и языкоглоточного нервов. При контакте ядов с кожными покровами первичным звеном восприятия раздражения является нервные окончания чувствительных нейронов сегментарного аппарата спинного мозга.
Чувствительные волокна, в зависимости от их диаметра и скорости проведения нервного импульса, подразделяются на две группы: миелинизированные Аa-d-волокна (диаметр волокна: 1 - 20 мкм, скорость проведения импульса: 4 - 120 м/с) и немиелинизированные С-волокна (диаметр волокна: 0,3 - 1,5 мкм, скорость проведения импульса: 2 - 4 м/с). Наиболее крупные проводники (Аa-g) обеспечивают проведение сигналов от мышечных веретен, восприятие чувства давления, прикосновения, а мелкие миелинизированные (Аd) и немиелинизипрванные (С) волокна являются проводниками температурной и ноцицептивной (от лат. noceus - вредный) чувствительности. Возникающие при контакте с раздражающими веществами эффекты, по-видимому, являются следствием избирательного действия токсикантов на более тонкие и, следовательно, более уязвимые волокна. В высоких концентрациях вещества могут действовать и на специализированные нервные окончания толстых А-волокон. Например, тяжелое поражение адамситом приводит к раздражению рецепторов растяжения гладких мышц легочной ткани. Это сопровождается нарушением процессов регуляции акта вдох-выдох. Специализированный рецепторный аппарат, воспринимающий раздражение и боль, до настоящего времени в покровных тканях не обнаружен. По-видимому, в коже и слизистых просто рассеяны нервные окончания ноцицептивных волокон.
Возможны два механизма действия химических веществ на нервные окончания:
- прямое (ингибирование арсинами SH-групп структурных белков и ферментов; действие капсаицина на ионные каналы возбудимой мембраны и т.д.), приводящее к нарушению метаболизма в нервных волокнах и их возбуждению;
- опосредованное, через активацию процессов образования в покровных тканях брадикинина, простогландинов, серотонина и других биологически активных веществ, которые вторично возбуждают окончания ноцицептивных волокон (рисунок 20).
Рисунок 20. Упрощенная схема механизма действия раздражающих веществ на нервные окончания ноцицептивных волокон
Сигналы, воспринимаемые чувствительными нейронами, передаются на нервные окончания желатинозной субстанции и чувствительные ядра спинного мозга (кожа), ядра тройничного и языкоглоточного нервов (глаза, носоглотка, дыхательные пути) - первичные центры обработки информации, поступающей с периферии. По существующим представлениям передатчиком нервных импульсов в синапсах здесь является полипептид - субстанция Р. Отсюда сигналы по нервным связям иррадиируют в вегетативные и двигательные ядра среднего и продолговатого отделов мозга. Возбуждение последних приводит к замыканию нервных цепей, ответственных за формирование безусловных рефлексов, лежащих в основе клиники поражения раздражающими веществами: блефароспазма, слезотечения, ринореи, саливации, (ядра лицевого и глазодвигательного нервов), чихания, кашля (ядра солитарного тракта), замедления сердечной деятельности, частоты дыхания (ядра блуждающего нерва, дыхательный, сосудодвигательный центры). В 1870 Кречмер описал рефлекс, формирующийся при раздражении (в том числе химическими веществами, например, аммиаком) верхних дыхательных путей. Проводниками сигнала являются обонятельный, тройничный и языкоглоточный нервы. Раздражение окончаний нервов приводят к немедленной реакции проявляющейся апное, брадикардией, падением, а затем подъёмом артериального давления. Аллен, в 1928 году показал наличие этого рефлекса у человека. Раздражение нервных окончаний глубоких дыхательных путей инициирует кашель. Наличие этого рефлекса при ингаляции токсикантов у человека описано Салем и Авиадо в 1974 году. В 1868 году Герингом и Брейером описан рефлекс, регулирующий глубину и частоту дыхания. Проводником рефлекса является блуждающий нерв. Нервные окончания, залегающие в легочной ткани, раздражаются при ее растяжении. Поток нервных импульсов в дыхательный центр служит сигналом для прерывания акта вдоха и инициации выдоха. Спадание легочной ткани приводит к прекращению импульсации и возобновлению вдоха. При раздражении нервных окончаний акт вдоха прерывается раньше, чем в норме. Это приводит к учащенному, поверхностному дыханию.
При воздействии в высоких концентрациях и у чувствительных лиц ингаляция раздражающих веществ может приводить к выраженному и стойкому бронхоспазму. Причина явления - активируемое токсикантами высвобождение в легочной ткани бронхоспастических аутокоидов. Тучные клетки и лейкоциты высвобождают гистамин, серотонин, аденозин, факторы агрегации тромбоцитов (ФАТ) и другие биологически активные вещества, вызывающие спазм гладкой мускулатуры бронхов.
Аксоны нейронов желатинозной субстанции и ядра тройничного нерва, идущие в составе спиноталамического тракта и медиальной петли, обеспечивают передачу сигналов в латеральный отдел таламуса - центр дальнейшей обработки информации. Таламус тесно связан со структурами экстрапирамидной и лимбической систем (как полагают, системой глютамат-чувствительных нейронов). Иррадиация нервного возбуждения из таламуса в эти структуры при тяжелом поражении веществами лежит в основе двигательных и психических нарушений, наблюдаемых при поражении раздражающими ОВ.
По таламокортикальному пути сигналы передаются в чувствительную зону коры головного мозга, где завершается интегративный процесс субъективного восприятия явлений, разыгрывающихся на периферии. Иррадиация возбуждения в коре приводит к потенцированию всех видов реакций структур головного мозга на поток импульсации, провоцируемой раздражением химическими веществами нервных окончаний.
Наряду со структурами, обеспечивающими восприятие, проведение и отражение ноцицептивного чувства (в форме безусловных, условных рефлексов и субъективного ощущения), в мозге имеется система, подавляющее это восприятие. Чувствительность людей к веществам раздражающего действия может быть существенно понижена медикаментозной активацией этой системы.
Система подавления болевого чувства представлена рецепторными структурами, чувствительными к морфину и его аналогам (группе наркотических аналгетиков), локализующимися на мембранах нейронов, участвующих в передаче болевых сигналов в ЦНС. Наивысшая плотность рецепторов системы подавления болевой чувствительности обнаружена в ядрах заднего рога спинного мозга, рострально-вентральной части продолговатого мозга, голубом пятне продолговатого мозга, околоводопроводном веществе (центральной серой субстанции) среднего мозга, ядрах таламуса и гипоталамуса и т.д. Интересно, что указанные области являются основными участками локализации в ЦНС тел норадренэргических, дофаминэргических и серотонинэргических нейронов.
Эндогенными агонистами этих рецепторов является целая группа нейропептидов, обозначаемая как «опиопептины» (иногда используют термин «эндорфины» - эндогенные морфины). К этим веществам в частности относятся: мет-энкефалин, лей-энкефалин (пентапептиды), b-эндорфин и т.д. Опиопептины активируют m-, d-, k-, s-опиорецепторы и тем самым подавляют восприятие боли. Наибольшую роль в антиноцицептивном действии играют m- и d-рецепторы (каждый тип рецепторов имеет подтипы, например, m1, m2 и т.д.). Активация этих рецепторов сопровождается не только анальгезией, но и эйфорическим эффектом, повышением тонуса и ригидностью скелетной мускулатуры (кататонический эффект), угнетением дыхания, что затрудняет использование агонистов опиорецеторов (как морфина, так и его аналогов) в качестве средств медицинской защиты. Сществуют вещества в 1000 раз превосходящие морфин по способности возбуждать опиорецепторы, например, производные фенилпиперидина (фентанил, суфентанил) и бензимидазола (этонитазен, клонитазен). Не исключена возможность применения таких веществ с военными или полищейскими целями.