Табельные радиопротекторы и средства раннего лечения

Цистамин(препарат РС-1) - серосодержащий радиопротектор кратковременного действия. Относится к группе аминотиолов, имеет в своей структуре дисульфидную связь.

Радиозащитный эффект цистамина и других серосодержащих ради­опротекторов реализуется преимущественно на клеточном уровне и определяется наличием свободной (или легко освобождаемой в физио­логических условиях) сульфгидрильной (тиоловой) группы. Благодаря наличию этих групп серосодержащие радиопротекторы являются мощны­ми восстановителями. Они способны "перехватывать" образующиеся при облучении свободные радикалы и инактивировать их:

R - SH + OH --- H2O + R -S

Инактивацию радиопротектором радикала гидроперекиси, образу­ющегося под воздействием ионизирующих излучений в присутствии кислорода, можно представить следующим образом:

HO2 + R - SH --- H2O2 + RS

Наряду с перехватом радикалов и наступающим в результате этого обрывом реакции окисления цистамин может воздействовать не­посредственно на возбужденные ионизирующими частицами молекулы биосубстрата и оказывать нормализующее влияние еще до того, как структура последних претерпит необратимые изменения. Кроме того, взаимодействие радиопротектора с активированными молекулами би­осубстрата делает невозможным их взаимодействие друг с другом и, тем самым, обрывает цепь реакции окисления:

R - SH + белок --- белок - Н + R - S

Возможен и другой механизм блокирования цепных реакций цис­тамином и другими серосодержащими радиопротекторами в силу нали­чия у них выраженных комплексонообразующих свойств и способности взаимодействовать с ионами двухвалентных металлов. Так как многие из этих металлов являются катализаторами окислительных процессов, взаимодействие их с радиопротекторами будет также способствовать обрыву цепных реакций окисления.

Одним из важнейших механизмов защиты цистамина является его взаимодействие с белками с образованием смешанных дисульфидов:

Белок - SH + CH2 - S - S - CH2 == Белок - S - S - CH2 + HS - CH2

Смешанные дисульфиды способны обеспечить защиту биосубтрата как от прямого, так и опосредованного действия ионизирующих излу­чений. От прямого действия излучений они защищают путем "перехва­та" квантов лучистой энергии, которая расходуется при этом на разрыв дисульфидной связи. Защита биосубстрата от опосредованного действия ионизирующих излучений, т.е. от воздействия образовав­шихся при облучении активных свободных радикалов, также происхо­дит с разрывом связи смешанного дисульфида и последующего связы­вания радикала.

Наконец цистамин способен поглощать энергию вторичного уль­трафиолетового излучения, возникающего при воздействии ионизирую­щих частиц. Это приводит к снижению интенсивности фотохимических реакций, способных повреждать структуры гетероциклических соеди­нений и, прежде всего, - структуру нуклеиновых кислот.

Большинство из рассмотренных механизмов следует рассматри­вать лишь в качестве начальных стадий защитного действия цистами­на и других серосодержащих радиопротекторов. В тканях и в орга­низме в целом в реализации их защитного эффекта играют большую роль также изменения, протекающие в более поздние сроки - сдвиги в клеточном метаболизме, которые развиваются вследствие взаимо­действия радиопротекторов с белками, нуклеопротеидами и другими жизненно важными субстратами клеток.

Согласно современным представлениям, в результате этих реак­ций изменяется функционирование некоторых биохимических систем, что, в конечном счете, и создает состояние повышенной радиорезистентности клеток и тканей. Эти изменения носят обратимый характер и касаются в первую очередь процессов биосинтеза нуклеиновых кис­лот и реакций, связанных с генерацией макроэргических соединений в радиочувствительных тканях (процессы ядерного и митохондриального фосфорилирования).

Так, установлено, что цистамин, взаимодействуя с тимидинки­назой, блокирует синтез ДНК на стадии фосфорилирования тимидина.

Угнетение биосинтеза нуклеиновых кислот и митотической ак­тивности клеток может быть также результатом дефицита энергети­ческих ресурсов, который возникает при блокировании серосодержа­щими радиозащитными препаратами процессов окислительного фосфо­рилирования.

Метаболически неактивные молекулы ДНК находятся в стабилизи­рованном двуспиральном состоянии. В этом случае при разрыве одно­го витка спирали концы её остаются фиксированными, что препятс­твует дальнейшим изменениям ДНК и создает благоприятные условия для её постлучевой репарации.

Большую роль в механизме противолучевого эффекта цистамина играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локали­зованными в биологических мембранах (прежде всего в митохондриях). Образующаяся при этом связь, с одной стороны, защищает рецептор от воздействия активных радикалов, а с другой - активирует адени­латциклазную систему которая, как известно, участвует в превраще­нии АТФ в циклический АМФ. Последний способен временно угнетать биосинтез ДНК, которая в этом состоянии, как указывалось, менее чувствительна к поражающему действию ионизирующих излучений. В постлучевой период циклический АМФ повышает активность полимераз, участвующих в нормализации синтеза ДНК и митотической активности клеток. Все это, в конечном счете, обеспечивает более быструю реак­цию радиочувствительных тканей.

Наиболее выраженное защитное действие цистамина проявляется в том случае, когда он применяется в предельно переносимой дозе - 1,2 г (6 таблеток) и за 40-60 минут до облучения. После однократ­ного применения защитный эффект развивается к 30 минуте, достига­ет максимума к 1 часу, держится затем на максимальном уровне в течение 4 часов (до 5 часов после применения) и затем падает до нуля к 6 часу после применения. После приема цистамина в некоторых случаях отмечаются жжение по ходу пищевода, тошнота, боли в об­ласти желудка, иногда рвота. Эти явления не должны служить проти­вопоказанием для повторного применения цистамина, но дозу препа­рата рекомендуется снизить до 0,8 г (4таблетки). Повторный прием цистамина может проводиться не ранее 6 часов после применения.

Цистамин, применяемый в течение трех дней по 2-3 раза в сут­ки не нарушает работоспособность людей, при этом суточная доза не должна превышать 2,4 г (12 таблеток).

При применении цистамина следует учитывать, что препарат об­ладает определенным гипотензивным действием, у лиц с ги­пертонической болезнью может наблюдаться значительное понижение артериального давления.

Относительными противопоказаниями к применению цистамина яв­ляются острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая сердечно-сосудистая недостаточность, нарушение функции пе­чени. Абсолютных противопоказаний к применению цистамина нет.

Препарат Б-190 является производным индолилалкиламинов. Ме­ханизм его защитного действия связывают с сосудосуживающим действием, способностью вызывать циркуляторные изменения кро­воснабжения в радиочувствительных тканях и органах, в результате чего развивается регионарная гипоксия, это способствует:

- снижению выхода окисляющих активных радикалов в момент об­лучения:

- повышению уровня эндогенных сульфгидрильных соединений;

- угнетению уровня обменных процессов в клетке (прежде всего биосинтеза ДНК (РНК).

В целом все эти изменения и обеспечивают защиту клеток от воздействия ионизирующих излучений.

К преимуществам этого радиопротектора следует отнести доста­точно высокую эффективность при применении его в сравнительно не­больших дозах и быстрое развитие защитного эффекта после введения в организм. Его радиозащитная эффективность примерно такая же, как и цистамина. В то же время действие препарата Б-190 проявля­ется на протяжении меньших отрезков времени, а со стороны орга­низма часто встречаются случаи индивидуальной непереносимости.

Чем больше доза препарата, тем большее количество сосудов подвергается суживающему действию, и помимо гипоксии радиочувс­твительных органов и тканей (например, костного мозга) возможно развитие гипоксии головного мозга и других органов. Может отме­чаться гипертензия и брадикардия.

Оптимальная дозировка препарата Б-190 - 0,45 (3 таблетки), минимальная эффективная доза - 0,3г (2 таблетки). Защитный эффект проявляется через 20 минут после перорального применения и сохра­няется в течение 1 часа. Повторное применение препарата допуска­ется через 1 - 1,5 часа после первого приема.

Для обеспечения постоянной защиты организма от воздействия ионизирующих излучений целесообразно применение препарата Б-190 совместно с цистамином по следующей схеме:

- при ядерном взрыве за 10 мин до входа в зону радиоак­тивного заражения перорально принимают 3 табл. Б-190 и 6 табл. РС -1;

- через 5 часов после первого приема принимают 3 табл. Б-190;

- через 6 часов вновь принимают 3 табл. Б-190 и 6 табл. РС-1 и т.д. вплоть до выхода из зоны радиоактивного заражения.

Радиопротектор длительного действия РДД-77 (диэтилстильбэст­рол) относится к гормональным препаратам, в частности к эстроге­нам. Его радиозащитный эффект характеризуется повышением естест­венной радиоустойчивости организма и связан с системными влияния­ми, изменением гормонального фона и активацией функции ретикуло­эндотелиальной системы.

Состояние гиперэстрогенизма, возникающее после приема РДД-77, вызывает, с одной стороны, изменение пролиферативной ак­тивности костного мозга, что и обеспечивает меньшую его поражае­мость в момент облучения и ускорение восстановления гемопоэза в последующем. С другой стороны, диэтилстильбэстрол оказывает влия­ние на функцию щитовидной железы и в тоже время активирует инкре­торную деятельность коры надпочечников. Все это способствует ослаблению процессов пострадиационного катаболизма и интенсифици­рует репарацию радиочувствительных тканей. Одновременно происхо­дит стимуляция ретикулоэндотелиальной системы и, как следствие этого, повышение резистентности организма к токсемии и бактерие­мии, развивающимся в период разгара острой лучевой болезни.

РДД-77 несколько менее эффективен, чем цистамин или препарат Б-190, его действие развивается не сразу после применения, зато удерживается в течение длительного времени. Эти обстоятельства определяют целесообразность его использования при протяженных по времени и повторных облучениях на радиоактивно зараженной мест­ности. При приеме внутрь однократной дозы - 20 мг (1таблетка) за­щитный эффект развивается через 2 дня и сохраняется в течение 10 - 12 суток.

Радиопротектор РДД-77 целесообразно использовать в комплексе с радиопротекторами кратковременного действия. Так, если примене­ние РДД-77 при облучении в минимальной абсолютно-смертельной дозе позволяет сохранить жизнь 50% облученных, то использование циста­мина или препарата Б-190 на фоне применения РДД-77 увеличивает число выживших до 70%, а комплексное применение РДД-77, препарата Б-190 и цистамина до 90%.

Брюшнотифозная вакцина с секстаанатоксином относится к высокомолекулярным соединениям (ксенобиотикам), способным повы­шать общую сопротивляемость организма к воздействию различных неблагоприятных факторов, в том числе и к ионизирующему облуче­нию. Биологические механизмы, лежащие в основе их защитного ­действия связывают со способностью стимулировать синтез нуклеино­вых кислот и расселение в облученном организме молодых, способных к размножению клеток костного мозга, а также с влияниями, которые обеспечивают оседание и фиксацию этих клеток в пораженных кровет­ворных тканях. Все это обеспечивает формирование новых и актива­цию сохранившихся очагов кроветворения.

Вакцина используется в обычной дозировке и в обычном порядке. Состояние повышенной радиорезистентности развивается через 5 су­ток и держится в течение месяца.