Основные направления разработки средств медицинской защиты от фосфорорганических отравляющих веществ (по С.Н. Голикову и соавт., 1972)
| Направление | Препараты |
| Защита холинорецепторов | Холинолитические (антихолинэргические) средства |
| Реактивация холинэстеразы | Оксимы |
| Защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОС | Обратимые ингибиторы холинэстеразы |
| Нейтрализация ФОС | Оксимы; специфические антитела |
| Ускорение метаболизма ФОС | Индукторы микросомальных ферментов |
| Возмещение холинэстеразы | Препараты очищенной холинэстеразы |
| Подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина | Производные дифенилгликолятов, гемихолиний |
Холинолитики как антидоты ФОС. Как известно, вещества различного строения имеют неодинаковую способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Поэтому все холинолитики подразделяются на центральные (проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др.) и периферические (непроникающие через ГЭБ). Неодинаково и сродство веществ с различным строением к рецепторам разных типов. По этому показателю антихолинэргические препараты разделяют на М-холинолитики (атропин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексоний, мекамиламин и др.).
Холинолитики (антихолинэргические средства) являются физиологическими антагонистами ФОС в действии на холинэргические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от гиперактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синаптической щели.
Как указывалось ранее, ингибирование ацетилхолинэстеразы, развивающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению нейромедиатора в холинэргических синапсах всех типов: центральных и периферических, мускарин- и никотинчувствительных. Поэтому при интоксикации ФОС с целью защиты изучалась антидотная активность холинолитиков разных типов (С.В. Аничков, С.Н. Голиков, М.Я. Михельсон, Н.В. Саватеев и др.). В результате многолетних исследований удалось установить ряд закономерностей:
1. Ни один из представителей различных групп холинолитиков не является полным антагонистом ФОС, так как, блокируя лишь определенный тип рецепторов, устраняет эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа.
2. Чувствительность отравленных к холинолитикам резко снижается и для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные.
3. Продолжительность действия холинолитиков в организме (блокада М-, и Н-холинорецепторов) не велика, а на фоне тяжелой интоксикации ФОС еще более сокращается и, как правило, в среднем составляет не более 1-3 часов. Это указывает на необходимость повторного назначения холинолитиков при отравлениях.
4. Наибольший защитный эффект удается получить при раннем использовании комплекса холинолитиков, связывающихся как с центральными, так и периферическими, М- и Н-холинорецепторами. Однако, в то время как симптоматика, обусловленная возбуждением М-холинорецепторов, сохраняется длительное время (дни), нарушения, связанные с активацией Н-холинорецепторов отмечаются сравнительно непродолжительное время (часы). Поэтому по мере развития токсического процесса эффективность Н-холинолитиков быстро снижаться, а потребность в их назначении исчезает.
5. При раннем назначении отравленным препаратов отдельных групп наибольшая антидотная активность выявляется у центральных холинолитиков (амизил, скополамин, циклодол и т.д.). Однако активность этих средств на периферии выражена менее отчетливо. Поскольку всегда существует необходимость повторного введения препаратов, для устранения, в том числе и периферических эффектов, возникает опасность их побочного действия на центральную нервную систему. Поэтому при создании профилактических противоядий предпочтение отдают центральным холинолитикам, а лечебных - препаратам периферического действия.
Выявленные закономерности позволили разработать тактику использования холинолитиков при поражениях ФОС. В состав профилактических средств и средств само- и взаимопомощи, назначаемых при появлении первых признаках интоксикации, они входят в качестве важнейших компонентов соответствующих рецептур (см. ниже), а для целей лечения пораженных используются в виде самостоятельных препаратов.
В течение длительного времени препаратом выбора для лечения отравленных ФОС является атропин. Этот препарат был предложен уже через несколько недель после окончания 2-й Мировой Войны и захвата арсеналов химического оружия немецкой армии. Будучи М-холинолитиком преимущественно периферического действия, атропин устраняет такие проявления интоксикации как бронхоспазм, бронхорея, брадикардия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация и т.д. Однако атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС, и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбуждением нейронов симпатических ганглиев (нарушения гемодинамики и т.д.), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулатуры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.
Доза и схема назначения атропина отравленным определяется по клиническим показаниям.
Для устранения проявлений местного действия ФОС на орган зрения (спазм аккомодации) несколько капель 0,1% раствора препарата вносят в конъюнктивальный мешок.
При легкой интоксикации вещество вводят внутримышечно в дозе 2 мг. При необходимости (сохранение или рецидив симптоматики) инъекции повторяют каждые 30 минут до появления признаков легкой переатропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, учащение пульса).
При отравлении средней степени тяжести внутримышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 минут по 2 мг вещества до полного прекращения симптоматики и появления признаков легкой атропинизации (см. выше). Иногда пострадавшие нуждаются в ведении вещества в течение 2 суток.
Тяжело пораженному ФОС желательно внутривенно (или внутримышечно) ввести 4 - 6 мг атропина, а затем через каждые 5 - 10 минут повторять инъекцию в дозе 2 мг. По существующим данным в течение первых суток может потребоваться до 100 мг и более атропина.
Необходимость введения атропина в больших дозах делает чрезвычайно опасным случайное (ошибочное) его назначение не отравленным людям (неправильный диагноз, паника и т.д.). В таких случаях развиваются признаки отравления антидотом: покраснение кожных покровов, сухость во рту, жажда, мидриаз, ухудшение зрения вблизи (паралич аккомодации), тахикардия, головокружение, нарушение ориентации, галлюцинации. Плохая переносимость препарата здоровым человеком делает невозможным его использование как средства индивидуальной защиты, выдаваемого бойцу на руки.
Еще одна опасность связана с введением атропина тяжело пораженным в поздние сроки на фоне выраженной гипоксии. В этом случае возрастающая чувствительность миокарда к симпатомиметическим влияниям может стать причиной смертельной фибрилляции желудочков сердца при блокаде атропином окончаний блуждающего нерва. Для предупреждения этого осложнения введению препарата должны предшествовать мероприятия по устранению гипоксии.
Антидотными свойствами помимо атропина обладают и многие другие холинолитики, особенно, как указывалось, с выраженным действием на центральную нервную систему. Перечень холинолитических средств, рекомендуемых для лечения отравлений ФОС, представлен в таблице 49.
Таблица 49.