Предпочтительные лекарственные комбинации

О том, какие комбинации препаратов эффективно снижают сердечно-сосудистые конечные точки, можно судить лишь по косвенным данным рандомизированных исследований. Среди большого числа РКИ по антигипертензивной терапии лишь в трех систематически применялась конкретная комбинация из двух препаратов хотя бы в одной из групп. В исследовании ADVANCE сравнивали комбинацию ингибитора АПФ и диуретика с плацебо (и то, и другое добавляли к уже проводимой фоновой терапии) [276]. В исследовании FEVER сравнивали комбинацию антагониста кальция и диуретика с монотерапией диуретиком (плюс плацебо) [269]. В исследовании ACCOMPLISH сравнивали один и тот же ингибитор АПФ в комбинации либо с диуретиком, либо с антагонистом кальция [414]. Во всех остальных работах лечение в каждой группе начинали с монотерапии, а затем части больных назначали дополнительный препарат (иногда не один). В некоторых исследованиях второй препарат выбирал исследователь среди тех препаратов, которые не использовались в другой терапевтической группе, как это было, например, в исследовании антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT) [448].

С учетом этого важного замечания, из таблицы 16 можно видеть, что, за исключением, блокатора рецепторов ангиотензина и антагониста кальция (никогда систематически не использовавшихся в исследовании с конечными точками), все комбинации применялись как минимум в одной группе активной терапии в плацебо-контролируемых исследованиях. При этом в группе активной терапии были продемонстрированы существенные преимущества [269,276,287,296,449–454]. В исследованиях со сравнением разных режимов у меньшего или большего процента пациентов применялись все комбинации, без существенных различий в эффективности [186,445,448,455,456,458–461]. Единственным исключением служат два исследования, где большая часть пациентов получала либо комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина и диуретик, либо комбинацию антагониста кальция с ингибиторов АПФ [423,457]. Обе эти комбинации превосходили комбинацию бета-блокатора с диуретиком по снижению числа сердечно-сосудистых событий.

Таблица 16. Основные лекарственные комбинации, использовавшиеся в исследованиях антигипертензивной терапии в рамках постепенно усиления терапии путем добавления препарата или после рандомизации на применение комбинации

Исследование	Препарат сравнения	Тип больных	Разница САД (мм рт.ст.)	Результаты
Комбинация ингибитора АПФ и диуретика
PROGRESS296	Плацебо	Инсульт или ТИА в анамнезе	–9	Инсульт: -28% (P < 0.001)
ADVANCE276	Плацебо	Диабет	–5.6	Микро-/макрососудис-тые события: –9% (P = 0.04)
HYVET287	Плацебо	Больные АГ в возрасте ≥80 лет	–15	СС события: –34% (P < 0.001)
CAPPP455	ББ + диуретик	Больные АГ	+3	СС события: +5% (НЗ)
Комбинация блокатора рецепторов ангиотензина и диуретика
SCOPE450	Диуретик + плацебо	Больные АГ в возрасте ≥70 лет	–3.2	Нефатальные инсульты: –28% (P = 0.04)
LIFE457	ББ + диуретик	Больные АГ с ГЛЖ	–1	Инсульт: –26% (P < 0.001)
Комбинация антагониста кальция и диуретика
FEVER269	Диуретик + плацебо	Больные АГ	–4	СС события: –27% (P < 0.001)
ELSA186	ББ + диуретик	Больные АГ		Разница по СС событиям НЗ
CONVINCE458	ББ + диуретик	Больные АГ с факторами риска		Разница по СС событиям НЗ
VALUE456	БРА + диуретик	Больные АГ высокого риска	–2.2	СС события: –3% (НЗ)
Комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция
SystEur451	Плацебо	Пожилые с ИСАГ	–10	СС события: –31% (P < 0.001)
SystChina452	Плацебо	Пожилые с ИСАГ	–9	СС события: –37% (P < 0.004)
NORDIL461	ББ + диуретик	Больные АГ	+3	Разница по СС событиям НЗ
INVEST459	ББ + диуретик	Больные АГ с ИБС		Разница по СС событиям НЗ
ASCOT423	ББ + диуретик	Больные АГ с факторами риска	–3	СС события: –16% (P < 0.001)
ACCOMPLISH414	ИАПФ + диуретик	Больные АГ с факторами риска	–1	СС события: –21% (P < 0.001)
Комбинация бета-блокатора и диуретика
Coope & Warrender453	Плацебо	Пожилые больные АГ	–18	Инсульт: –42% (P < 0.03)
SHEP449	Плацебо	Пожилые с ИСАГ	–13	Инсульт: –36% (P < 0.001)
STOP454	Плацебо	Пожилые больные АГ	–23	СС события: –40%(P = 0.003)
STOP 2460	ИАПФ или АК	Больные АГ		Разница по СС событиям НЗ
CAPPP455	ИАПФ + диуретик	Больные АГ	–3	СС события: –5% (НЗ)
LIFE457	БРА + диуретик	Больные АГ с ГЛЖ	+1	Инсульт: +26% (P < 0.001)
ALLHAT448	ИАПФ + ББ	Больные АГ с факторами риска	–2	Разница по СС событиям НЗ
ALLHAT448	АК + ББ	Больные АГ с факторами риска	–1	Разница по СС событиям НЗ
CONVINCE458	АК + диуретик	Больные АГ с факторами риска		Разница по СС событиям НЗ
NORDIL461	ИАПФ + АК	Больные АГ	–3	Разница по СС событиям НЗ
INVEST459	ИАПФ + АК	Больные АГ с ИБС		Разница по СС событиям НЗ
ASCOT423	ИАПФ + АК	Больные АГ с факторами риска	+3	СС события: +16% (P < 0.001)
Комбинация двух блокаторов РАС /ингибитора АПФ + блокатора рецепторов ангиотензина или блокатора РАС + ингибитора ренина
ONTARGET463	ИАПФ или БРА	Больные высокого риска	-3	Увеличение почечных событий
ALTITUDE433	ИАПФ или БРА	Больные СД высокого риска	- 1.3	Увеличение почечных событий

ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, БРА – блокатор рецептора ангиотензина, ББ – бета-блокатор, АК – антагонист кальция, ИБС – ишемическая болезнь сердца, СС – сердечно-сосудистый, ИСАГ – изолированная систолическая артериальная гипертония, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка, НЗ – незначима, РАС – ренин-ангиотензиновая система, ТИА – транзиторная ишемическая атака

Следует признать, что в ряде других исследований комбинация бета-блокатора с диуретиком была столь же эффективна, как и другие комбинации [448,455,460,461], а в трех исследованиях – более эффективна, чем плацебо [449,453,454]. Однако, на фоне применения комбинации бета-блокатора и диуретика, по-видимому, чаще, чем на других комбинациях, регистрируются новые случаи впервые выявленного диабета у предрасположенных к нему лиц [462].

В единственном исследовании с прямым сравнением двух комбинаций у всех пациентов (ACCOMPLISH) [414] было выявлено значимое превосходство комбинации ингибитора АПФ с антагонистом кальция перед комбинацией ингибитора АПФ с диуретиком, хотя АД в двух группах не различалось. Эти неожиданные результаты нуждаются в воспроизведении, так как сравнительные исследования терапии на основе антагониста кальция с терапией на основе диуретика никогда не обнаруживали преимуществ антагониста кальция. Тем не менее, необходимо изучить вероятность того, что результаты исследования ACCOMPLISH могут быть обусловлены более эффективным снижением центрального АД под влиянием блокатора РАС и антагониста кальция [398,399,464].

Единственная комбинация, которую, судя по результатам исследований, рекомендовать нельзя, - это комбинация двух разных блокаторов РАС. Данные исследования ONTARGET [331,463] о том, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождается значительным увеличением числа случаев ТСБП, недавно были подтверждены в исследовании ALTITUDE у больных диабетом [433]. Оно было преждевременно остановлено из-за увеличения числа ТСБП и инсультов в группе, в которой к уже проводимой терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина добавляли ингибитор ренина алискирен. Следует, однако, ответить, что уровни АД в исследовании ALTITUDE не столь тщательно мониторировались на предмет развития гипотонии. Наиболее широко используемые двухкомпонентные комбинации препаратов показаны на схеме на рисунке 4.

Тиазидные диуретики

Бета-блокаторы Блокаторы рецепторов ангиотензина

Другие антигипертензивные Антагонисты кальция

препараты

Ингибиторы АПФ

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

Рисунок 4. Возможные комбинации классов антигипертензивных препаратов. Зеленые сплошные линии: предпочтительные комбинации, зеленые пунктирные линии – целесообразные комбинации (с некоторыми ограничениями), черные пунктирные линии – возможные, но менее изученные комбинации, красная сплошная линия – не рекомендуемая комбинация. Хотя верапамил и дилтиазем иногда применяются вместе с бета-блокатором для контроля желудочкового ритма при постоянной форме фибрилляции предсердий, обычно с бета-блокаторами следует комбинировать только дигидропиридиновые антагонисты кальция.