Противоопухолевые средства

Противоопухолевыми (противобластомными) называют ЛС, замедляющие размножение или вызывающие гибель опухолевых клеток. Лекарственная терапия злокачественных опухолей — одна из наиболее актуальных проблем медицины. Усиленная ее разработка началась после 1946 г., когда впервые была показана способность азотистого иприта тормозить рост раковой опухоли.

По этой теме необходимо знать следующие вопросы:

* – классификация противоопухулевых средств;

* – фармакологическая характеристика алкилирующих препаратов;

* – противоопухолевые антиметаболиты, их МД, основные и ПЭ;

* – противоопухолевые антибиотики, МД, применение и ПЭ;

* – противоопухолевые ЛС растительного происхождения, МД, применение, ПЭ,

* – характеристика гормональных ЛС для лечения опухолей;

* – применение ферментных препаратов в лечении новообразований;

* – разные синтетические ЛС и радиактивные изотопы в лечении опухолей;

* – принципы комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей.

В большинстве случаев химиотерапия опухолей приводит лишь к ремиссии заболевания. Полного излечения удается добиться лишь при хорионэпителиоме, остром лимфолейкозе у детей, лимфогранулематозе, раке яичника, раке кожи без метастазов и при некоторых других видах опухолей.

Общими недостатками противоопухолевых препаратов являются привыкание опухолевых клеток к ним, низкая избирательность действия и относительно высокая токсичность (угнетение кроветворения, изъязвление слизистых оболочек ЖКТ, угнетение половой функции, сердца, иммунодепрессивное, мутагенное и тератогенное действие и др.).

Противоопухолевые ЛС делятсяна следующие группы: 1) алкилирующие соединения (допан, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин, тиофосфамид, миэлосан и др.; 2) антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин, фторурацил, гуанин, фторафур,цитарабин); 3) разные синтетитческие средства (проспидин, спиразидин, прокарбазин, амсакрин, гемцитабин, дибунол, дикарбазин, митоксантрон, имифос, цисплатин и др.); 4) антибиотики (оливомицин, рубомицин, дактиномицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубмции, адриамицин, митомицин и др.); 5) ЛС растительного происхождения (колхамин, виндезин, винорельбин, винбластми, подофилин, тенипозид, этопозмд, доцетахсел, паклитаксел и др.); 6) гормональные препараты и их антагонисты (эстрогены и антиэстрогены, гестагены, андрогены и антиандрогены, гонадотропин-рилизинг гормоны, кортмкостеромды); 7) ферментные препараты (аспарагиназа); 8) ретиноиды (третионнн); 9) радиоактивные изотопы (изотопы золота, йода).

Адкилирующие соединения. Общеклеточные яды, но а терапевтических дозах больше угнетают опухолевые клетки, чем здоровые. Известно, что различные факторы канцерогенеза (вирусные РНК, ионизирующая радиация, химические канцерогены) вызывают мутации в хромосомах, в результате чего начинается бурный процесс селекции клеток с наиболее выраженной мутабильностыо и повышенной склонностью к хромосомным перестройкам. Образуются клетки с неудержимой способностью к делению, принципиальный механизм которого остается таким же, как у здоровых клеток. Поэтому нуклеиновые кислоты играют решающую роль в процессе размножения клеток опухолей и воздействие на них может затормозить его. МД алкилирующих веществ связан с тем, что они образуют активный карбониевый ион, который взаимодействует с ДНК и алкилирует ее. Это нарушает структуру и стабильность ДНК, что приводит к угнетению деления опухолевых клеток и их гибели. В очень малых дозах эти вещества оказывают мутагенный эффект, т.е. повреждают гены без остановки деления клеток. Этим они. напоминают действие ионизирующей радиации, поэтому их называют еще радиомиметическими. Алкилирующие ЛС эффективны при некоторых истинных опухолях (рак кожи, яичка, яичников, молочных желез и др.) и при опухолеподобных заболеваниях кроветворного аппарата (хронические лейкозы, лимфогранулематоз). В основном они задерживают рост опухоли и развитие метастазов, но в ряде случаев могут вызвать обратное развитие опухоли. Избирательность действия на опухолевые клетки относительна, но так как они сильнее действуют на быстро делящиеся клетки, то размножение опухолевых клеток подавляется раньше, чем здоровых. Однако вскоре присоединяется угнетение деления здоровых клеток в быстрорегенерирующих тканях (кроветворный аппарат, эпителий ЖКТ, половые клетки). Дозировка препаратов индивидуальна. Длительность терапии определяется состоянием кроветворения (снижение числа лейкоцитов до 2000). Повторные курсы проводят не раньше, чем через 1–2 мес.

Алкилирующие препараты подразделяются наследующие группы: а) хлорэтиламины (допан, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин, новоэмбихин и др.); б) этиленимины (тиофосфамид, тиодипин); в) производные нитрозометилмочевины (гидроксикарбамид, кармустин, ломустин); г) производные метансульфоновой кислоты (миелосан). Помимо угнетения кроветворения, половой функции эти ЛС обладают раздражающим действием (диспептические расстройства, флебиты).

Антиметаболиты. Являются антагонистами естественных метаболитов, поэтому вмешиваются в синтез ДНК и РНК. Это приводит к угнетению деления клеток и их гибели. Действие проявляется на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот и зависит от того, антагонистом какого метаболита является данный препарат. Напр.,метотрексат —антагонист фолиевой кислоты, нарушает образование пуринов и тимидина.Меркаптопурин и тиогуанин угнетают включение пуринов в полинуклеотиды,фторурацил, фторафур и цитарабин являются антагонистами пиримидина и нарушают синтез нуклеотидов, тимидина и их включение в ДНК. Их применяют при лечении лейкозов и истинных опухолей: метотрексат — при остром лейкозе у детей, меркаптопурин — при лейкозах у детей и взрослых, оба препарата — при хорионэпителиоме матки, раке молочной железы; фторурацил — при раке желудка, кишечника, молочной железы. Метотрексат и меркаптопурин назначают внутрь, а фторурацил — в/в. ПЭ сходны с ПЭ алкилирующих препаратов.

Разные синтетические средства. К ним относятся проспидин, дикарбазин, цисплатин и др.Проспидин применяют при раке гортани. Он мало угнетает кроветворение, но вызывает неврологические и диспептические расстройства. Цисплатин является соединением платины, нарушает структуру ДНК опухолевых клеток. Назначают в/в при раке яичка, яичников, матки, мочевого пузыря, при плоскоклеточном раке, лимфомах. Токсичен, поэтому используют в сочетаниях с другими противоопухолевыми ЛС. Аналогичное применение находят другие препараты этой группы.

Аятибиотики. Некоторые АБ наряду с противомикробным действием обладают выраженной противоопухолевой активностью. В эксперименте они дают высокий эффект, но очень токсичны. МД связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к цитостатическому эффекту. Используют при гемобластозах и истинных опухолях. ПЭ проявляются угнетением кроветворения, иммунодепрессивным действием, нарушением функций ЖКТ, кардиотоксическим эффектом, выпадением волос и т.п. Дактиномицин применяют при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильямса у детей, лимфогранулематозе. Оливомицин проявляет активность при раке яичника, тератобластоме, ретикулосаркоме и др.Рубомицин активен при хорионэпителиоме, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Противоопухолевой активностью обладают такжеблеомицин, карминоиицини др.

ЛС растительного происхождения. Колхамин — алкалоид безвременника Эффективен при раке кожи. Применяют в мазях. Вызывает гибель и некроз раковых клеток без повреждения здоровых. При этом раздражает кожу. Розевин (винбластин), виндезин, винорельбин и винкристин — алкалоиды барвинка розового, активны при лейкозах и истинных опухолях. Вводят в/в. ПЭ: атаксия, нарушение нервно-мышечной передачи, невралгия, парэстезия, поражения почек. Подофиллин, тенилозид, этопозид — препараты из корней подофилла щитовидного. Применяют при раке гортани и мочевого пузыря. В последние годы стали применять препараты тисса — доцетаксил и паклитаксил. Гормональные и антигормональные средства. К ним относятся эстрогеиы, гестагены, андрогены и кортикостероиды. Препараты половых гормонов эффективны при истинных гормонозависимых опухолях (рак молочной железы, матки, яичников, предстательной железы), кортикостероиды — при лейкозах. В большинстве случаев эти ЛС дают временный эффект, вызывая ремиссию от 4 мес. до нескольких лет. Рецидивы, как правило, лечению не поддаются. Они не вызывают гибели опухолевых клеток, а тормозят их деление и восстанавливают гормональную регуляцию.

Андрогены (тестостерон, метилтестостерон, тестэнат, дростанолон) применяют при раке молочной железы с сохраненным менструальным циклом или в период менопаузы продолжительностью не более 5 лет. МД связывают с подавлением синтеза эстрогенов. Основным ПЭ является вирилизация (мускулинизация) — вторичные половые признаки по мужскому типу.

Антиандрогены (ципростеронацетат, флутамид, бикалутамид, нимутамид) блокируют клеточные андрогенные рецепторы в опухолях предстательной железы, препятствуя их взаимодействию с тестостероном, в результате чего прекращается рост опухоли. Эффективность высокая (длительная ремиссия у большинства больных), переносятся хорошо. Иногда возникают гинекомастия, гиперчувствительность.

Эстрогеиы (синестрол, диэтилстильбестрол, фосфэстрол, эстрацит идр.) назначают при раке предстательной железы у мужчин и раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. Устойчивость опухолевых клеток развивается через 1–2 года.ПЭ: феминизация у мужчин, диспептические расстройства, геморрагии.

Антиэстрогены (томоксифен, торемифен, анэстразол) конкурентно блокируют эстрогенные рецепторы в органах-мишенях, препятствуя их взаимодействию с эстрадиолом. Применяют при раке молочной железы и матки в период после климакса.ПЭ: вагинальные кровотечения, диспептические расстройства.

При раке матки можно использовать гестагены (прогестерон, медроксинпрогестерон, мегестрол). Считают, что МД связан с угнетением стимулирующего влияния половых гормонов на опухолевые клетки. Назначают при аденоме простаты, раке матки и молочной железы.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин и др.) при длительном применении угнетают секрецию лютеинизирующего гормона гипофиза, что ведет к снижению синтеза половых гормонов и подавлению опухолевого роста. Применяют при раке простаты, молочной железы и матки. Обычно хорошо переносятся.

Основным правилом применения препаратов половых гормонов и антигормонов является назначение их а дозах, вызывающих значительную перестройку гормонального фона организма.

Кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон и др.), а такжеАКТГприменяют при лейкозах и других гемобластозах. МД сложен и связан, очевидно, с депрессивным влиянием на синтез нуклеиновых кислот и белков, что сопровождается угнетением продукции незрелых форменных элементов крови. Их применяют также а комплексной терапии истинных опухолей.

Ингибиторы биосинтеза кортикостероидов (хлодитан, аминоглютетимид) угнетают секрецию кортикостероидов. Применяют при болезни Иценко-Кушинга, при опухолях надпочечников, сопровождающихся повышенной секрецией гормонов. Аминоглютетимид назначают также при раке молочной железы. Переносятся хорошо, иногда возникают диспептические расстройства и аллергия.

Ферментные препараты. Некоторые ферменты обладают противоопухолевой активностью. Аспарагиназа разрушает аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. Применяют при лимфолейкозе.

Радиоактивные изотопы золота,йода подавляют митоз опухолевых клеток и вызывают их гибель. Вводят в ткань опухоли, в/в и внутрь. Изотопы золота применяют при раке лимфатических желез, плевры, брюшины и др., изотопы йода — при раке щитовидной железы.

Учитывая быстрое развитие устойчивости опухолевых клеток к препаратам, их целесообразно комбинировать. Обосновано комбинирование ЛС: 1) обладающих различным МД; 2) действующих на разные фазы клеточного цикла; 3) оказывающих различное токсическое действие, чтобы избежать суммации ПЭ; 4) быстро и кратковременно действующих с действующими более медленно и длительно (для продления ремиссии). Противоопухолевые ЛС действуют сильнее на метастазы, чем на основную опухоль. Поэтому они не подменяют, а дополняют хирургическое лечение и рентгенотерапию. Успешная химиотерапия опухолей зависит от правильной тактики. Она проводится в 3 этапа. На 1-м этапе ставится цель добиться индукции (стимуляции) ремиссии, на 2-м — консолидации ремиссии, на 3-м — продлить ремиссию. С этой целью разработаны различные варианты программы комплексной терапии. На 1-м этапе проводится интенсивная курсовая химиотерапия с помощью одного из вариантов. Если после 2-х циклов терапии ремиссия не наступает, следовательно, к этому варианту опухолевые клетки устойчивы и нужно переходить на новую программу. На 2-м этапе добиваются консолидации (закрепления) ремиссии, о чем судят по картине крови (уменьшение лейкозных клеток без резко выраженной лейкопении), 3-й этап служит для максимального подавления опухолевых клеток и продления ремиссии. Выбор программы химиотерапии зависит от вида опухолевого процесса, возраста больного, переносимости препаратов и от эффективности проводимого лечения.

Лекция 36