Побочные эффекты и токсичность циклических антидепрессантов
Как правило, побочные эффекты ТЦА и родственных им соединений переносятся больными более тяжело, чем побочные эффекты новых препаратов, таких как СИОЗС, бупропион или венлафаксин. Следует, однако, отметить, что многие больные переносят ТЦА хорошо, особенно препараты, имеющие минимальные антихолинергический и седативный эффекты, такие как дезипрамин и нортриптилин. Кроме побочных эффектов ТЦА, возникающих при использовании их в лечебных целях, существенным недостатком циклических соединений (также как и ИМАО) является их потенциальная летальность при передозировке.
При терапевтическом уровне в плазме ТЦА могут вызывать ортостатическую гипотензию, антихолинергические (антимускариновые) явления, оказывать хинидиноподобное влияние на сердечную проводимость, а также способны снижать порог судорожной готовности. Кроме того, циклические антидепрессанты могут вызывать значительное увеличение веса. Если это мешает лечению, то альтернативой может служить использование СИОЗС или бупропиона, которые не влияют на массу тела. Циклические антидепрессанты способны вызывать сексуальные нарушения, чаще всего в виде эректильной дисфункции у мужчин. Возможно появление чрезмерного потоотделения. В этом случае можно перейти на терапию СИОЗС или бупропионом (венлафаксин также способен вызывать потливость). Большинство побочных эффектов ТЦА дозозависимы, хотя некоторые могут появляться даже при низкой дозировке (например, сухость во рту, запор, ортостатическая гипотензия). Пожилые пациенты более чувствительны к побочным эффектам. Основным медицинским противопоказанием к назначению циклических антидепрессантов является нарушение сердечной проводимости.
При развитии легких побочных эффектов зачастую эффективным оказывается убеждение и симптоматическая терапия (например, слабительные средства при запоре или твердые конфеты без сахара при сухости во рту). Безусловно, правильнее помочь пациенту перенести побочные эффекты или сменить препарат, чем назначать субтерапевтические дозы. Использование субтерапевтических доз приводит к тому, что у больного отмечаются побочные действия антидепрессантов, но при этом не обеспечивается достаточный уровень препарата в плазме, необходимый для лечения депрессии.
Ортостатическая гипотензия
Ортостатическая гипотензия является наиболее тяжелым побочным явлением, развивающимся чаще всего при приеме ТЦА и тразодона. В пожилом возрасте возрастает риск падений, а, соответственно, и риск повреждений опорно-двигательного аппарата и травм головы. Тяжелая ортостатическая гипотензия может препятствовать продолжению терапии.
Ортостатическая гипотензия развивается главным образом вследствие блокады α1-адренергических рецепторов, однако точный механизм неизвестен. Развитие гипотензии не всегда зависит от дозы, как можно было бы предполагать. Снижение артериального давления часто развивается на фоне приема низких доз и не всегда усиливается при повышении дозы. Кроме того, имеет значение состояние больного — депрессивные больные имеют больший риск развития ортостатической гипотензии при приеме эквивалентных доз антидепрессантов, чем больные, не страдающие депрессией.
Гипотензивным эффектом обладают все циклические антидепрессанты. Существуют противоречивые сообщения о том, что нортриптилинменее других способен вызывать ортостатическую гипотензию. Все пациенты, начинающие лечение ТЦА, должны быть предупреждены о необходимости медленно подниматься из положения лежа или сидя, особенно по утрам. Если пациент жалуется на головокружение, синкопальные состояния или кратковременную потерю сознания, то следует провести ортостатическую пробу с измерением артериального давления.
Новые антидепрессанты, включая СИОЗС, бупропион, ребоксетин и венлафаксин не вызывают ортостатической гипотензии.
Антихолинергические эффекты
Мягкие антихолинергические эффекты часто встречаются при назначении циклических антидепрессантов в терапевтических дозах. Они включают в себя сухость во рту, неясное ночное зрение, запоры и задержку мочи. Более тяжелые антихолинергические явления у пожилых пациентов могут возникать и при приеме терапевтических доз препарата. Они включают в себя ажитацию, делирий, тахикардию и кишечную непроходимость. Причиной появления тяжелого холинолитического синдрома (табл. 3.5) обычно является назначение более чем одного антихолинергического препарата. Это часто можно наблюдать в клинических ситуациях, когда циклические антидепрессанты используются в комбинации с низкопотентными нейролептиками (особенно тиоридазином), антипаркинсоническими или антигистаминными препаратами и снотворными средствами, продаваемыми без рецепта.
Таблица 3.5. Симптомы и признаки холинолитического синдрома
Системные признаки
Тахикардия
Расширенные, вяло реагирующие на свет зрачки
Нечеткое зрение
Теплая сухая кожа
Сухость слизистых оболочек
Лихорадка
Приглушение или отсутствие кишечных шумов
Задержка мочи
Нейропсихические признаки
Ажитация
Двигательное беспокойство
Спутанность сознания
Нарушения памяти на недавние события
Дизартрия
Миоклония
Галлюцинации (включая зрительные)
Делирий
Судорожные припадки
Важно помнить о возможности ТЦА провоцировать приступ закрытоугольной глаукомы. Пациенты с открытоугольной глаукомой могут принимать циклические антидепрессанты. Однако при этом офтальмолог должен контролировать внутриглазное давление и при необходимости корректировать терапию глаукомы.
При купировании мягких антихолинергических симптомов можно использовать bethanechol chloride, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. Эффект достигается при приеме per os 10-25 мг три раза в день. При острой задержке мочи 2,5-5 мг bethanechol cloride могут быть введены подкожно; иногда может потребоваться временная постановка уретрального катетера. Если есть подозрение на развитие холинолитического делирия или тяжелого холинолитического синдрома, прием антидепрессанта следует прекратить. Хотя в данных ситуациях диагностически полезным может быть использование физостигмина, короткий период полувыведения и токсичность ограничивают его применение.
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность ТЦА и родственных им соединений могут ограничивать их клиническое использование (табл. 3.6).
Таблица 3.6. Кардиотоксические эффекты циклических антидепрессантов
Синусовая тахикардия
Суправентрикулярная тахиаритмия
Вентрикулярная (желудочковая) тахикардия и фибрилляция
Удлинение интервалов PR, QT и комплекса QRS
Блокада ветви пучка Гиса
Первая, вторая и третья степень атриовентрикулярной блокады
Изменения интервала ST и зубца Т
Кардиотоксичность обусловлена хинидиноподобными свойствами ТЦА. Они приводят к замедлению внутрисердечной проводимости и несколько усиливают антихолинергические явления. У пациентов с наличием серьезных нарушений проводимости высок риск развития тяжелых кардиотоксических эффектов. У пациентов, не имеющих патологии со стороны сердца, подобные осложнения крайне редки, даже в случае передозировки (хотя неопасные изменения на ЭКГ могут иметь место).
В основном следует избегать использования ТЦА и родственных им антидепрессантов у пациентов с бифасцикулярной блокадой, блокадой левой ветви пучка Гиса и удлинением интервала QT. Вследствие того что циклические антидепрессанты замедляют внутрисердечную проводимость, они являются мягкими антиаритмиками и обладают свойством сокращать число ранних желудочковых экстрасистол. Вопреки тому, что сообщалось ранее, циклические антидепрессанты вряд ли оказывают серьезное или вообще клинически значимое влияние на сердечную сократимость.
Сексуальная дисфункция
Истинное число случаев развития сексуальной дисфункции вследствие приема антидепрессантов определить трудно, поскольку сексуальные нарушения присущи самой депрессии. Тем не менее частота развития сексуальных нарушений при приеме циклических антидепрессантов, СИОЗС и ИМАО является высокой как среди мужчин, так и среди женщин. Пациенты могут умалчивать о наличии сексуальной дисфункции; поэтому врач при проведении обследования должен прямо спрашивать их об этом.
Сексуальная дисфункция при приеме циклических антидепрессантов зависит от принимаемой дозы. Сексуальное возбуждение и оргазм могут нарушаться как у мужчин, так и у женщин. У мужчин наиболее часто отмечается эректильная дисфункция. СИОЗС и ИМАО также вызывают сексуальную дисфункцию, и поэтому у большинства пациентов они не могут являться хорошей альтернативой ТЦА. Из антидепрессантов только бупропион не вызывает сексуальных нарушений и в нескольких наблюдениях было показано, что он способен усиливать либидо. Существуют отдельные сообщения о том, что тразодон может улучшать сексуальную функцию как у мужчин, так и у женщин. Однако иногда тразодон способен вызывать развитие тяжелого приапизма. Врач обязан предупреждать мужчин, принимающих тразодон, о необходимости немедленно сообщать о необычно длительной или болезненной эрекции.
Передозировка ТЦА.
Одновременный прием более 1 г ТЦА часто является токсичным и может привести к летальному исходу. Смерть наступает от сердечной аритмии, гипотонии или некупируемого судорожного припадка. Если существует подозрение о передозировке, следует определить уровень препарата в плазме крови. Для этого есть две веские причины: во-первых, информация, полученная от пациента или членов его семьи, может быть искажена; во-вторых, биодоступность при приеме внутрь больших доз ТЦА выяснена не до конца. Тем не менее сывороточный уровень исходного соединения и его активных метаболитов обеспечивает врача менее специфической информацией относительно тяжести передозировки, чем можно было бы надеяться. Сывороточный уровень свыше 1000 нг/мл, так же как и продолжительность комплекса QRS на ЭКГ более 0,10 секунды имеют место при тяжелой передозировке.
При острой передозировке почти все симптомы развиваются в течение 12 часов. Бросаются в глаза холинолитические (антимускариновые) явления,включающие сухость слизистых оболочек, теплую сухую кожу, мидриаз, нечеткое зрение, подавление кишечной перистальтики и задержку мочи. Также могут наблюдаться признаки угнетения ЦНС(от сонливости до комы) или ажитированный делирий. Эффект угнетения ЦНС усиливается при сопутствующем приеме алкоголя, бензодиазепинов и прочих седативных или гипнотических средств. Могут возникать также судорожные припадки, а при тяжелой передозировке — остановка дыхания. Наиболее опасно для жизни кардиотоксическое воздействие(табл. 3.6). Гипотензия может возникнуть даже в лежачем положении. Также могут развиваться различные виды аритмий, включая суправентрикулярную тахикардию, желудочковую тахикардию или фибрилляцию и сердечные блокады различной степени, в том числе и полная атриовентрикулярная блокада.
Лечение при передозировке
Начальной помощью при передозировке является вызывание рвоты, если пациент находится в сознании, и промывание желудка через зонд, если больной без сознания. Учитывая, что кишечная перистальтика может быть замедлена, для снижения всасывания оставшегося препарата имеет смысл назначить 30 г активированного угля вместе со слабительным (например, 120 мл цитрата окиси магния).
При необходимости должна назначаться базисная кардиореспираторная поддержка. Пациентам с угнетенным дыханием требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ). При гипотензии могут потребоваться внутривенные инфузии (однако, если имеется сердечная недостаточность, то делать это следует осторожно). При наличии рефрактерной гипотонии или сердечной недостаточности препаратами выбора должны быть прессорные амины, такие как адреналин или фенилэфрин, вследствие их противодействия α1-блокирующим эффектам ТЦА. Всем пациентам с аритмиями, длительностью комплекса QRS более 0,10 секунды или сывороточным уровнем ТЦА выше 1000 нг/мл требуется непрерывный мониторинг сердечной деятельности, желательно, в палате интенсивной терапии. Негласно принято периодически проверять сывороточный уровень ТЦА и продолжать мониторинг сердечной деятельности вплоть до нормализации интервала QRS.
Синусовая тахикардия обычно не требует лечения. При суправентрикулярной тахикардии, вызывающей ишемию миокарда или гипотонию, может применяться метод прямой электростимуляции сердца. Назначения дигоксина следует избегать, так как он усугубляет блокаду сердца. Пропранолол, видимо, безопасен при лечении рекуррентной суправентрикулярной тахикардии. Электростимуляция сердца является методом выбора при лечении желудочковой тахикардии или фибрилляции. Уменьшать желудочковые аритмии может также назначение фенитоина. При назначении лидокаина возрастает вероятность развития судорожного припадка. Если лидокаин не предотвращает развитие аритмий, то средствами выбора являются пропранолол и бретилиум. Следует избегать назначения хинидина, прокаинамида и дизопирамида, так как они могут увеличивать длительность комплекса QRS и провоцировать развитие блокады у пациентов с передозировкой ТЦА. При блокадах второй и третьей степени может устанавливаться временный водитель ритма. Физостигмин в основном неэффективен в лечении большинства сердечных аритмий, вызванных ТЦА.
Токсическое воздействие на ЦНСпри передозировке ТЦА может вызывать нарушение сознания или смерть. Помощь при делирии сводится в основном к созданию спокойной обстановки и убеждению; пациентам с выраженным возбуждением может потребоваться фиксация. У лиц с некупирующимся делирием, который угрожает соматическому состоянию, эффективными могут оказаться низкие дозы бензодиазепинов. Физостигмин, как правило, не рекомендуется к применению вследствие короткой длительности действия и токсичности.
Одним из самых тяжелых медицинских осложнений, развивающихся при передозировке циклических антидепрессантов, являются судорожные припадки. Препаратами первого ряда при судорожных припадках, вызванных циклическими антидепрессантами, являются бензодиазепины, в частности, диазепам или лоразепам. Диазепам вводится внутривенно в дозе 5-10 мг со скоростью 2 мг в минуту. Повторное введение дозы можно осуществлять каждые 5-10 минут, до тех пор пока приступ не купируется. При медленном внутривенном введении бензодиазепинов риск развития остановки дыхания минимален, но реанимационное оборудование должно быть наготове. Лоразепам вводится внутривенно медленно в дозе 1-2 мг каждые несколько минут. Преимуществом лоразепама над диазепамом является более длительный эффект при экстренном использовании (часы в противоположность минутам) вследствие меньшего объема распределения и, возможно, меньшего угнетающего влияния на дыхательную функцию (см. раздел 5). Если бензодиазепины неэффективны, то можно применить фенитоин в дозе 15 мг/кг; при этом вводить фенитоин следует не быстрее чем 50 мг/мин. При более быстром введении возможно развитие тяжелой гипотензии.
Методы форсированного диуреза и гемодиализа малоэффективны вследствие связывания циклических антидепрессантов с белками плазмы и тканями. Кроме того, эти методы способны усиливать нестабильность гемодинамики. Гемосорбция может применяться в крайне тяжелых случаях, но ее использование должно рассматриваться как экспериментальное.