Етіологічні фактори при апластичних анеміях

Екзогенні фактори	Ендогенні фактори
І.Фізичні: 1. Іонізуюча радіація 2. Струми високої частоти 3. Вібрація	І.Спадкові і генетичні порушення   ІІ.Порушення функції залоз внутрішньої секреції: · щитовидної залози · яєчників · вилочкової залози   ІІІ.Системні захворювання сполучної тканини: · системний червоний вовчок · ревматоїдний артрит · синдром Шегрена   ІV.Вагітність   V.Стреси   VI.Травми   VII.Пароксизмальна нічна гемоглобінурія   VIII.Порушення харчування: · квашіоркор · маразм
ІІ.Хімічні: 1. Мієлотоксичні речовини: · бензил, бензол та їх похідні · пари ртуті, азотної кислоти · сірнистий газ · фарби, лаки, нітроемалі · пестициди, вугільний та цинковий пил 2. Медикаменти: · антибіотики (левоміцетин, пеніцилін, тетрациклін, макроліди) · похідні піразолону (анальгін, амідопірин, бутадіон) · сульфаніламіди · органічні препарати миш’яку (новарсенол) · протитуберкульозні препарати (стрептоміцин, ПАСК, фтивазід) · протималярійні препарати (акрихін) · антитиреоїдні препарати · протисудомні препарати · протиглистяні препарати · солі золота · дифенін · антигістамінні препарати · антидіабетичні препарати · протипухлинні препарати
ІІІ.Інфекційні: 1. Віруси: · гепатиту А, В, С · грипу, парагрипу · краснухи, корі · епідемічного паротиту · інфекційного мононуклеозу · імунодефіциту людини · цитомегаловірусу (у новонароджених) · вірус герпесу · хронічного парвовірусу 2. Бактерії 3. Грибки

Патогенез

В основі розвитку АА лежать мультифакторні патологічні механізми. Існують наступні механізми розвитку АА:

1. Функціональні або анатомічні дефекти стовбурової клітини вродженого або набутого характеру (безпосереднє пошкодження поліпотентних стовбурових клітин – ПСК).

2. Ураження мікрооточення стовбурової клітини і опосередковане торможіння або порушення її функції.

3. Імунопатологічний стан, який може бути обумовлений як внутрішніми, так і зовнішніми факторами.

Згідно сучасних уявлень, причиною панцитопенії є значне зниження кількості стовбурових клітин і більш зрілих коммітованих попередників еритро-, мієло- і тромбоцитопоезу. Дефект ПСК є первинним розладом, який проявляється або підсилюється при дії різних етіологічних факторів. Первинність дефекту ПСК, як ведучого фактору патогенезу АА, базується на виявленні у хворих різкого зниження колонієутворюючої здатності клітин кісткового мозку, який зберігається навіть в період клініко-гематологічної ремісії. Встановлено, що при зниженні рівня ПСК більш ніж на 10% від норми виникає дисбаланс процесів диференціації і проліферації кісткового мозку.

На сучасному етапі вважається, що редукція пулу гематопоетичних попередників опосередкована механізмом запрограмованої клітинної смерті (апоптозом). Причиною розвитку аплазії кровотворення, вірогідно, є підвищений апоптоз стовбурових клітин. Схильність стовбурових клітин до апоптозу може бути спадковою (при спадкових аплазіях) або індукованою гіперекспресією проапоптотичних генів активованими учасниками імунної відповіді (ідіопатичні аплазії, аплазії після інфузій донорських лімфоцитів) або мієлотоксичним впливом (γ-опромінення).

Важливим аспектом патогенезу АА є патологія кровотворного мікрооточення. Можливий первинний дефект клітин кровотворного мікрооточення, про що свідчить зменшення колонієутворюючої функції фібробластів кісткового мозку та зміна клітин стромального мікрооточення. Крім того, виявляється дефект функції строми кісткового мозку, що призводить до зменшення здатності стромальних клітин виділяти гемопоетичні ростові фактори. Істотна роль в зміні кровотворного мікрооточення відводиться вірусам, які здатні впливати на клітини кісткового мозку безпосередньо и опосередковано, змінюючи кровотворне мікрооточення. Персистуючі вірусні частини здатні впливати на генетичний апарат клітин, тим самим, спотворюючи адекватність передачі генетичної інформації іншим клітинам і порушуючи міжклітинну взаємодію, що може передаватися спадково.

Значущі імунологічні механізми розвитку АА, які призводять до інгібування гемопоезу і сприяють розвитку аплазії кровотворення: при цьому спостерігається підсилення активності Т-лімфоцитів (головним чином СD8) зі збільшенням виробки інтерлейкіну-2 та пригніченням інтерлейкіну-1, депресія активності природніх кіллерів, порушення дозрівання моноцитів в макрофаги, підвищення продукції γ-інтерферону, можливо, наявність антитіл, інгібуючих активність колонієутворюючих клітин. Є дані про підсилення експресії антигенів гістосумісності DR2 і про підвищений рівень фактору некрозу пухлин, який є потенційним інгібітором гемопоезу.

В результаті пошкоджуючої дії кістковий мозок хворих АА зазнає ряд суттєвих змін: зменшення вмісту в ньому проліферуючих кровотворних клітин, заміщення кісткового мозку жировою тканиною (жирова інфільтрація), збільшення числа лімфоїдних елементів і клетин строми. У важких випадках виникає практично повне зникнення кровотворної тканини. Відомо, що тривалість життя еритроцитів при АА вкорочена, в періоді загострення хвороби відмічається підвищення рівня фетального Hb. Крім того, встановлено, що виникає внутрішньокістковомозковий розпад еритроїдних клітин.

Патологія лейкопоезу проявляється зменшенням числа гранулоцитів і порушенням їх функції. Знижені показники гуморального імунітету (концентрація імуноглобулінів G і А) і неспецифічних факторів захисту (δ-лізіни, лізоцим). Порушення тромбоцитопоезу виражається в тромбоцитопенії, різкому зменшені числа мегакариоцитів в кістковому мозку. Тривалість життя тромбоцитів помірно вкорочена.

В патогенезі спадкових АА велике значення відводиться генетичним дефектам і несприятливому впливу на ранніх етапах ембріогенезу. Цитогенетичні дослідження у дітей з анемією Фанконі, виявили чіткі зміни в структурі хромосом у вигляді різних хромосомних аберацій (хроматидні розриви, бреші, перебудови, обміни, ендоредуплікації). Раніше вважалось, що в основі патогенезу анемії Фанконі лежить дефект репарації ДНК, в теперішній час альтернативною гіпотезою є думка про підвищену чутливість клітин хворих анемією Фанконі до пошкоджень, які викликаються радикалами О₂. Вільні радикали О₂ є мутагенами і включають супероксидний аніон, пероксид водню і гідроксильний радикал; можуть викликати хромосомні порушення і розриви ДНК. Існують різні детоксикаційні механізми для видалення вільних радикалів О₂ і захисту клітин від пошкодження. До них відносяться ферментативні системи супероксиддисмутази (СОД) і каталази. Добавка СОД або каталази до лімфоцитів хворих анемією Фанконі зменшує пошкодження хромосом. Вивчення апоптозу, проведене за допомогою спеціальних досліджень, показало, що при низькій (5%) концентрації О₂ відмінності в вираженості апоптозу в нормальних клітинах і клітинах хворих анемією Фанконі відсутні. Однак, при високій концентрації О₂ (20%), яка сприяє утворенню вільних радикалів, апоптоз в клітинах хворих анемією Фанконі більш виражений.

Найбільш вірогідна гіпотеза виникнення анемії Блекфена-Даймонда – внутрішньоклітинний дефект механізмів сигнальної трансдукції або факторів транскрипції на етапі раннього гемопоезу. Такі зміни можуть призвести до підсилення чутливості еритроїдних клітин до апоптозу: при культивуванні in vitro без еритропоетину такі клетини входять в запрограмовану клітинну загибель швидше, ніж нормальні клітини від осіб контрольної групи.

Генетика анемії Блекфена-Даймонда: більш ніж 75% випадків – спорадичні, у 25% хворих має місце мутація гену, який локується на хромосомах 19q13, кодуючого рибосомальний протеїн S19. Були знайдені випадкові аномалії у хворих анемією Блекфена-Даймонда, наприклад, аномалії хромосом 1 і 16.

Приклад формулювання діагнозу:

Спадкова трьохросткова апластична анемія (анемія Фанконі), важкого ступеня.

Набута трьохросткова апластична анемія, важкого ступеня.