Холестатические заболевания печени
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) – хроническое прогрессирующее заболевание с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков и развитием внутрипеченочного холестаза, негнойного деструктивного гранулематозного холангита, которое впервые было описано в 1851г. T.Addisson и W.Qull.
Заболевание встречается преимущественно у женщин старше 40 лет. Распространенность ПБЦ составляет 4-18 случаев на 1 млн. человек.
Этиологияи патогенез. Причины развития ПБЦ не известны. К триггерным факторам относят бактериальную (Escherichia coli, Mycobacterium gordone), вирусную инфекции; лекарственные препараты. В патогенезе определенную роль отводят генетически детерминированной предрасположенности к аутоиммунной агрессии против эпителия междольковых и септальных желчных протоков, с участием антимитохондриальных антител под действием триггерных факторов. Прогрессирование процесса приводит к билиарному цитолизу гепатоцитов и медленному разрастанию фиброзной ткани с формированием билиарного цирроза печени.
Клиническая картина. В течение длительного периода заболевание протекает бессимптомно, пациенты чувствуют себя хорошо, сохраняют трудоспособность. В ряде случаев клинические проявления стертые, ПБЦ протекает под «маской» другой нозологии.
Наиболее ранним, а иногда единственным в течение месяцев или даже лет симптомом, является кожный зуд. Нередко больные длительно лечатся у дерматолога или аллерголога без эффекта. В ряде случаев зуд может отсутствовать на протяжении всего периода заболевания.
Желтушность склер и кожных покровов чаще появляется через несколько месяцев или лет, однако иногда предшествует кожному зуду или возникает одновременно с ним. На ранних стадиях желтуха имеет волнообразный характер, в дальнейшем - прогрессирует.
Характерными для ПБЦ являются сухость и пигментация кожных покровов, следы расчесов, гиперкератоз кожи (в основном нижних конечностей), наличие ксантелазм на веках (очень редко на ладонях и локтевых сгибах).
Гепатомегалия выявляется более чем у половины больных при первом обращении к врачу, возможна спленомегалия. Отеки, асцит, энцефалопатия обнаруживаются, в основном в терминальной стадии заболевания.
Возможно сочетание ПБЦ с аутоиммунными заболеваниями и синдромами: синдромом Шегрена, диффузным пневмосклерозом, фиброзирующим альвеолитом, аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным полиартритом, системной склеродермией. Нередкими являются стеаторея, дефицит жирорастворимых витаминов, остеопороз.
Стадии ПБЦ при естественном течении заболевания
| Стадия ПБЦ | Продолжительность стадии |
| Доклиническая (нормальные лабораторные показатели, наличие АМА в диагностическом титре) | Неизвестна (как минимум от 2 до 10 лет) |
| Бессимптомная (измененные лабораторные показатели -ЩФ, ГГТП) | В среднем от 2 до 20 лет |
| Симптоматическая (измененные лабораторные показатели и клинические признаки поражения печени) | От 3 до 11 лет |
| Терминальная (прогрессирующая печеночная недостаточность и портальная гипертензия) | От 0 до 2 лет |
Диагностика.
· Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма- глютамилтранспептидазы (ГГТП), гипербилирубинемия за счет прямой фракции.
· Повышение активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ).
· Гиперхолестеринемия.
· Гипергаммоглобулинемия (повышение уровня IgМ±G).
· Наличие сывороточных антител: суммарных антимитохондриальных (АМА) в диагностическом титре 1: 40 и выше, антинуклеарных, антигладкомышечных, антифосфолипидных, а также антител к ретикулину.
Пункционная биопсия печени - обязательное исследование для постановки диагноза и определения стадии ПБЦ. Морфологически выявляют хронический деструктивный негнойный холангит междольковых и септальных желчных протоков гранулематозного характера.
Выделяют четыре стадии ПБЦ:
· Дуктальная (признаки деструктивного негнойного холангита междольковых и септальных желчных протоков).
· Перипортальная (присоединение к деструкции желчных протоков перидуктального фиброза, синдром «исчезающих» желчных протоков).
· Септальная (прогрессирование фиброза портальных трактов и перипортальных зон, с формированием портопортальных септ).
· Стадия цирроза (морфологические изменения становятся менее специфичными для ПБЦ).
Критерии диагностики ПБЦ -наличие АМА и/или деструкция желчных протоков по морфологической картине в сочетании с клинической картиной.
При постановке диагноза ПБЦ необходимо исключить механическую желтуху (конкременты, опухоли, стриктуры); аутоиммунный гепатит и первичный склерозирующий холангит; вирусный гепатит, протекающий с холестазом, алкогольное и лекарственное поражение печени, саркоидоз и др.
Наличие клинических проявлений и/или гистологической картины, характерной для ПБЦ и аутоиммунного гепатита, позволяет диагностировать "перекрестный синдром" (overlap).
Лечение.
Диета - ограничение животных жиров при стеаторее.
Базисная терапия.Препаратом выбора при лечении ПБЦ является урсодеоксихолевая кислота (УДХК - урсосан, урсофальк, урсодекс). УДХК - третичная желчная кислота, образующаяся в кишечнике и печени, которая нетоксична вследствие гидрофильности молекулы. Она вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции, предотвращая их действие на мембраны, обладает цитопротективным, иммуномодулирующим, желчегонным (холеретик) действием. Доказано влияние препарата на продолжительность жизни, прогрессирование процесса. Доза УДХК 15-25 мг/кг/сут. Препарат назначают пожизненно.
Применение глюкокортикостероидов, цитостатиков улучшает клинико-лабораторную картину заболевания и прогноз; вследствие выраженных побочных эффектов использование данных групп препаратов в качестве базисной терапии не представляется возможным.
Симптоматическая терапия направлена на уменьшение выраженности кожного зуда, отечно-асцитического синдрома, портальной гипертензии, печеночной энцефалопатии, остеопороза, нормализацию процессов пищеварения.
Особую задачу представляет лечение кожного зуда.
Препараты 1 ряда - фенобарбитал до 5 мг/кг/сут., рифампицин 150-450 мг/сут. под контролем печеночных проб.
Препараты 2 ряда - холестирамин 4-16 г/сут., колестипол 5-10 г/сут.
Препараты 3 ряда - антагонисты опиатов - налоксон 20 мг в/в; антагонисты серотониновых рецепторов - ондансетрон 8 мг в/в; антогонисты Н1-рецепторов – терфенадин; S-аденозил-Lметионин 1,6-2,4 г/сут.
При рефрактерном зуде назначаются плазмаферез, фототерапия (ультрафиолетовое облучение).
Заместительная терапия витаминами (перорально или парентерально):
§ Витамин D 50000 МЕ реr os 1-3 раза/неделю, 100000 МЕ внутримышечно 1раз/мес. в сочетании с препаратами кальция (до 1,5 г/сут. элементарного кальция).
§ Витамин А 25000-50000 МЕ реr os 1-3 раза/неделю (под контролем концентрации витамина в сыворотке).
§ Витамин К 5-10 мг/сут. (под контролем протромбинового индекса).
§ Витамин Е 100 мг 2 раза/сут.
Трансплантация печени показана при прогрессировании ПБЦ, тяжелом его течении, развитии декомпенсированного цирроза с портальной гипертензией. Рецидив в трансплантате развивается редко, выживаемость после трансплантации в течение года - 90%.
Первичный склерозирующий холангит(ПСХ) – хроническое медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением, склерозом и сегментарной дилятацией внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящее к формированию вторичного билиарного цирроза. Впервые описал случай ПСХ в 1867 г Hoffman С.Е.Е., подробное описал заболевание в 1924 г. Delbet P.
ПСХ в 2 раза чаще встречается у мужчин в возрасте 25 - 40 лет, описаны случаи у пожилых людей. В 50% случаев сочетается с неспецифическим язвенным колитом, в 1-13% - с болезнью Крона. Распространенность ПСХ – 2 - 7 случаев на 100 тыс. населения.
Этиологияи патогенез. Причины развития ПСХ остаются неизвестными. К триггерным факторам относят бактериальную, вирусную инфекции и др. В настоящее время общая концепция патогенеза ПСХ соответствует патогенезу ПБЦ. Определенную роль в развитии заболевания отводят генетически обусловленным иммунным нарушениям, описаны семейные случаи ПСХ; накоплены данные, свидетельствующие о нарушениях клеточного и гуморального иммунитета.
Клиническая картина.Для начального периода ПСХ (1 стадия) характерно длительное бессимптомное течение. Отсутствуют клинические и лабораторные изменения. Заболевание может быть обнаружено при целенаправленном проведении ЭРХПГ у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона.
Несмотря на отсутствие клинических проявлений, может быть выявлено повышение уровня ЩФ в сыворотке крови (2 стадия ПСХ).
В дальнейшем развивается классическая клиническая картина холестаза (кожный зуд, желтуха), прогрессирует слабость. При объективном исследовании выявляют ксантомы, ксантелазмы, гиперпигментацию кожных покровов, гепатомегалию. Лихорадка в сочетании с болями в правом подреберье и желтухой свидетельствует о присоединении бактериального холангита (3 стадия).
4 стадия ПСХ соответствует циррозу печени. Нередко клинический дебют ПСХ отмечается уже на этапе цирроза.
ПСХ может быть ассоциирован с язвенным колитом или болезнью Крона, среди его системных проявлений надо отметить артрит, синдром Шегрена.
Осложнения ПСХ – рецидивирующий бактериальный холангит, холелитиаз, стриктуры желчных протоков, холангиокарцинома.
Диагностика.
Лабораторные методы.
· Повышение активности ЩФ, ГГТП, гипербилирубинемия за счет прямой фракции, возможно увеличение уровней АлАТ, АсАТ.
· Гипергаммоглобулинемия (повышение уровня IgМ).
· Сывороточные аутоантитела выявляют редко. У 80-85% больных определяются АНЦА, однако их диагностическое значение невелико.
Инструментальные методы.
· Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРХПГ)-обязательное исследование для постановки диагноза ПСХ. Поражение внутрипеченочных протоков «четкообразное», с множеством стриктур (1-2 см), чередующихся с нормальными или расширенными желчными протоками. При прогрессировании склероза отмечается контрастирование центральных ветвей и обеднение рисунка мелких протоков (симптом «обгорелого дерева»). Поражение внепеченочных протоков характеризуется неравномерностью их контуров, ограниченными по протяженности стриктурами или стенозами протока по всей длине и, редко, дивертикулообразными выпячиваниями. Внутрипеченочные протоки чаще поражаются в большей степени, чем внепеченочные. В 20% случаев изменения локализуются изолированно во внутрипеченочных протоках.
· Магнитно-резонансная холангиография – реконструкция структуры желчного дерева на всем его протяжении. Данный метод альтернативен ЭРХПГ, основным его преимуществом является неинвазивность
Критерии диагностики ПСХ–наличие изменений желчных протоков, по данным ЭРХПГ, клинико-лабораторные признаки холестаза, поражение кишечника, при исключении других заболеваний протекающих с холестазом (ПБЦ, вторичный склерозирующий холангит, хирургическое вмешательство на желчных протоках в анамнезе с формирование стриктур, холедохолитиаз и др.).
Лечение -аналогично таковому при ПБЦ. Препаратом выбора при лечении данного заболевания являются препараты УДХК 15-25 мг/кг/сут. Для лечения бактериального холангита назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия (фторхинолоны, цефалоспорины). При ПСХ с рецидивами бактериального холангита возможно назначение антибактериальных препаратов с профилактической целью.
При развитии стриктур магистральных желчных протоков проводят реконструктивное хирургическое вмешательство. Предпочтение отдается эндоскопическим методам (стентирование, баллонная дилятация).
Трансплантация печени показана при прогрессировании ПСХ, тяжелом его течении. Годичная выживаемость больных после трансплантации печени – 90-97%, пятилетняя – 85%, десятилетняя – 70%. Рецидив ПСХ в трансплантате печени развивается редко, у части пациентов развиваются стриктуры желчных протоков, вследствие бактериальных холангитов.