Режимы облучения и цитокинетические параметры
Первая задача лучевого лечения состоит в том, чтобы подвести к опухоли оптимальную дозу. Оптимумом принято считать уровень, при котором достигается наивысший возможный процент излечения при приемлемом проценте лучевых повреждений нормальных тканей.
На практике оптимум – это величина суммарной дозы, при которой излечивается более 90% больных с опухолями данной локализации и гистологической структуры, и повреждения нормальных тканей возникают не более, чем у 5% больных. Значение локализации подчеркнуто не случайно, ведь, например, при лечении в районе ЦНС недопустимо даже 5% некрозов мозговой ткани.
Исходя из надежных и апробированных многолетней практикой данных клеточной радиобиологии о строгой количественной зависимости между дозой излучения и гибелью клеток, отражаемой известными кривыми выживаемости в координатах доза-эффект, можно утверждать, что и при облучении опухолей (как любой другой клеточной популяции) эта зависимость полностью сохраняется.
Для излечения первичного очага по мере увеличения его размеров требуется все большая доза ионизирующего излучения. При этом увеличение диаметра опухоли на каждый сантиметр делает необходимым дополнительное облучение в дозе 3-5 Гр.
Реальный расчет на радикальное излечение больных без риска получения тяжелых лучевых повреждений может быть только в пределах случаев раннего клинического распознавания рака. Если условно исключить поверхностно расположенные опухоли, доступные непосредственному осмотру (например, рак кожи), то практически клиническое распознавание рака пока обеспечивается только по достижении опухолью округлой формы размером не менее 1 см в диаметре. При учете, что у многих больных отсутствуют тягостные субъективные ощущения, достаточные для обращения к врачу, практически клиническая фаза заболевания проявляется только по достижении опухолью размеров, превышающих 1 см. Опухоль диаметром 1 см содержит один миллиард клеток (109). Теоретические расчеты показывают необходимость подведения в таком случае однократной дозы более 30 Гр при условии хорошей оксигенации клеток. Для аноксических клеток эта доза должна быть увеличена более, чем вдвое. При этом уничтожение опухолевых клеток неизбежно сопровождается гибелью здоровых клеток, находящихся непосредственно в зоне облучения.
Возможность такого облучения в некоторых клинических ситуациях при благоприятном анатомо-топографическом расположении опухоли и предпосылках к замещению дефекта окружающими тканями может быть, хотя и относится к области известного риска. Приведенные данные теоретических расчетов показывают, что превышение опухолью размеров диаметром более 1 см уже создает сложную ситуацию для радикального лучевого лечения.
Из практического опыта лучевой терапии известно немало примеров стойкого излечения сравнительно небольших новообразований и, наряду с этим, имеют место неудачи при лечении небольших опухолей в начальном периоде заболевания.
Это дает основание предполагать, что помимо количества опухолевых клеток, важное значение в исходе лучевой терапии имеют и другие факторы. Это первичная и приобретенная радиочувствительность клеток, насыщенность клеток кислородом, иммунные факторы и др. Таким образом, величина опухоли является решающим фактором в исходе лучевой терапии. Величина опухоли фактически устанавливает предел возможностей радикальной лучевой терапии как самостоятельного метода лечения рака. Этим пределом, вероятно, являются опухоли, по объему не превышающие примерно 100 см3,что соответствует диаметру округлой опухоли не более 5,8 см.
Значение времени и фракционирования облучения.
Биологический эффект определяется не только качеством излучения, величиной разовой и суммарной поглощенной дозы, но и распределением ее во времени. Уже в начале 20-го века обратили внимание на то, что облучение в дозах меньшей мощности в течение длительного времени дает более сильный биологический эффект, чем доза большей мощности за короткий период облучения. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что одна и та же суммарная поглощенная доза, но подведенная одновременно или дробно с определенными интервалами времени между фракциями облучения, дает различную биологическую реакцию. На конечный результат дробного лучевого воздействия оказывает влияние:
1. Величина разовых поглощенных доз.
2. Длительность перерывов между сеансами облучения.
3. Общая протяженность курса облучения.
4. Суммарная доза.
О влиянии дробного облучения на степень реакции можно судить по следующему примеру. Однократной смертельной дозой излучения для собаки является 6 Гр, а при ежедневном облучении ее дозой по 0,1 Гр суммарная смертельная доза увеличивается в 10 раз. В настоящее время в клинической практике находят применение:
1. Одномоментное облучение.
2. Непрерывное облучение (внутритканевой, внутриполостной и аппликационный методы).
3. Дробное, или фракционированное облучение – один из основных методов наружного дистанционного облучения, причем применяется:
а) мелкое фракционирование 2 - 2,5 Гр (недельная 10-12 Гр),
б) среднее фракционирование 3 - 4 Гр и
в) крупное 5 Гр и более – разовая дневная доза.
К 40 - м годам стало общепринятым облучение опухолей 5 раз в неделю по 2 Гр в день. Такой курс, состоящий из 30 фракций по 2 Гр, широко используется в современной радикальной лучевой терапии и обозначается как “стандартный”.
Какие процессы идут в клетках и тканях при фракционированном облучении?
Наиболее важным из них, в максимальной степени определяющим отличие конечного итога фракционированного воздействия от однократного, является:
1. Восстановление клеток от сублетальных и потенционально летальных повреждений. Этот процесс начинается во время самого облучения и в основном заканчивается в течение первых 6 ч после облучения.
2. Вторым по длительности является процесс рассинхронизации клеточной популяции, которая в результате облучения оказывается обогащенной клетками, находившимися во время сеанса в радиорезистентных фазах цикла.
3. Третий процесс – реоксигенация – специфичен только для опухолей, т.к. там исходно имеется фракция гипоксических клеток. Гибель после облучения части клеток опухолевой популяции, в первую очередь, хорошо оксигенированных и поэтому более радиочувствительных клеток, уменьшает общее потребление опухолью кислорода и, вследствие этого, увеличивает его диффузию в ранее гипоксические зоны. Благодаря реоксигенации в условиях фракционирования удается иметь дело с более радиочувствительной популяцией опухолевых клеток, чем при однократном воздействии. Реоксигинация, как называют исследования на перевиваемых новообразованиях, длится 1-3 сут.
4. Четвертый процесс – репопуляция опухолей и нормальных тканей, которому, как и репарации, уделяется наибольшее внимание при разработке режимов фракционирования, максимально расширяющих терапевтический интервал.
Под репопуляцией обычно понимают восстановление численности клеток в облучаемом объеме, снизившемся в результате лучевого воздействия. Используется также термин ”ускоренная репопуляция”, которым обозначают более быстрое размножение клеток по сравнению с происходившим до облучения.
Резервом для ускоренной пролиферации является сокращение длительности клеточного цикла, т.е. времени роста клетки от одного деления до другого, меньший выход клеток из цикла в фазу покоя G0. После лучевого воздействия часть клеток погибает, а к оставшимся подходит больше кислорода, питательных веществ, ускоряеися отток от них катаболитов, уменьшается давление со стороны соседних клеток, что приводит к ускорению их пролиферации. Ранее считалось, чтоускорение внарастании массы ткани свойственно только нормальным тканям благодаря «гомеостатическому контролю со стороны организма». Сейчас известно, что ускоренная репопуляция происходит и в опухолях.