Генерализованные формы менингококковой инфекции
Менингококцемия составляет 10-20% среди всех генерализованных форм. Для менингококцемии характерно острейшее начало болезни. Родители обычно (в 90% случаев) точно называют не только дату, но и час, иногда даже минуты начала болезни. Первым симптомом заболевания является температура. Она повышается до высоких цифр: у 80% больных температура достигает 39-40°.
Характерным признаком температурной реакции при МИ инфекции является ее стойкий характер. После приема жаропонижающих средств температура у всех больных снижается на очень короткий промежуток времени, а затем вновь повышается до фебрильных цифр. Высокая и стойкая температура должна насторожить врача в отношении возможного развития МИ.
Интоксикация у 60% больных менингококцемией, помимо повышения температуры, проявляется рвотой, причем у большинства больных рвота неоднократная, снижением аппетита. Отмечается вялость, гиперестезия кожи, головная боль, иногда – тахикардия, одышка, снижение диуреза.
У части детей раннего возраста в первый день болезни в результате неспецифической реакции организма на выраженную интоксикацию наблюдается учащенный жидкий стул. В тяжелых случаях наблюдается возбуждение, беспокойство или заторможенность, спутанность сознания.
Важным симптомом менингококкцемии является сыпь. Отличительными особенностями сыпи при МИ служат: ее характер, локализация и время появления. Для менингококцемии характерен геморрагический характер сыпи. В настоящее время геморрагическая сыпь наблюдается у 93% больных, и лишь у 7 % – сыпь носит пятнисто-папулезный характер. В части случаев (19%) геморрагическая сыпь сочетается с пятнисто-папулезной, при этом обычно геморрагии локализуются в центре некоторых пятнисто-папулезных элементов (см. фото в приложении).
Частое наличие пятнисто-папулезной сыпи в последние годы является особенностью проявления менингококцемии, вызванной менингококком серотипа В. При этом вначале заболевания возникают розеолезные или розеолезно-папулезные элементы различного диаметра, исчезающие при надавливании. Сыпь обычно располагается по всему телу без излюбленной локализации. Через несколько часов от начала высыпания, кроме пятнисто-папулезной сыпи, появляются геморрагические элементы багрово-красного цвета с синюшным оттенком, неисчезающие при надавливании. Диаметр геморрагической сыпи может быть различный: от петехий до крупных плотных экхимозов, возвышающихся над поверхностью кожи. В типичных случаях геморрагии имеют неправильную «звездчатую» форму. Пятнисто-папулезные элементы исчезают бесследно через 1-2 дня, а геморрагическая сыпь пигментируется и исчезает постепенно. В центре крупных геморрагических высыпаний появляются некрозы, после отторжения которых могут развиться дефекты тканей с образованием язв (см. фото в приложении). В последующем язвенная поверхность элементов покрывается коркой, под которой идет эпителизация тканей. В ряде случаев дефекты тканей бывают очень глубокими и обширными, требующими проведения кожной пластики в периоде реконвалесценции. В особо тяжелых случаях возможно развитие сухой гангрены пальцев рук и ног, а также ушных раковин, носа.
Для менингококцемии в период спорадической заболеваемости характерна мелкая геморрагическая сыпь – до 0,5 см. в диаметре, она наблюдается у 60% больных. Реже (у 32%) встречается «звездчатая» сыпь средних размеров (от 0,5 до 1-2 см.). У единичных больных (8%) геморрагическая сыпь имеет крупные размеры – до 5-7 см. в диаметре.
Для сыпи при МИ характерна излюбленная локализация на ногах и нижней части туловища: на ягодицах, внизу живота. В редких случаях сыпь у больных располагается только на груди и на руках при ее отсутствии на ногах. Высыпание на лице, веках, верхней части туловища характерно для очень тяжелых форм менингококцемии, протекающих с шоком, и является прогностически неблагоприятным признаком.
Важным признаком сыпи при МИ является время ее возникновения: сыпь появляется не ранее 4 часов и не позднее 24 часов от начала болезни. Редко при подостром течении болезни сыпь может появиться на вторые сутки заболевания. Как правило (77%), высыпание появляется до 12 часов от начала болезни. Чем раньше появляется сыпь, и чем крупнее элементы геморрагической сыпи, тем тяжелее протекает МИ.
Кроме высыпания на коже, геморрагические элементы сыпи появляются на слизистой конъюнктивы, а также на слизистой полости рта. В тяжелых случаях могут быть носовые, желудочно-кишечные, маточные, почечные кровотечения, кровоизлияния в вещество головного мозга и во внутренние органы.
При менингококцемии к концу первых суток от начала болезни почти у всех больных выявляются менингеальные симптомы, они либо связаны с развитием менингита, либо служат проявлением развивающегося гипертензионного синдрома.
В 70% случаев на 3-4 день заболевания могут появляться герпетические высыпания на губах, слизистой носа. Из пузырьков иногда удается выделить менингококк, вирус герпеса.
При исследовании крови определяется лейкоцитоз, часто резко выраженный (до 20х109/л в 1 мкл и выше), нейтрофилез со сдвигом формулы влево вплоть до миелоцитов, повышение СОЭ до 30-50 мм/час, изменение коагулограммы.
Длительность лихорадки, интоксикации колеблется при менингококцемии от 2-3 дней до недели и более в зависимости от тяжести болезни. Исход менингококцемии (исключая молниеносную форму) при адекватной терапии благоприятный.
Еще одна клиническая форма генерализованной МИ – менингит. В большинстве случаев (70%) менингит сочетается с менингококцемией. Значительно реже (8-10%) менингит протекает как единственная клиническая форма МИ.
Для менингококкового менингита характерно острое начало болезни, но в отличие от менингококцемии, оно менее бурное. Начало заболевания проявляется подъемом температуры до 39-40°, резкой головной болью, рвотой. Обычно рвота носит повторный характер, не приносит облегчения и не связана с приемом пищи.
У большинства больных раннего возраста при менингите наблюдаются судороги тонико-клонического характера. Может быть нарушение сознания от сонливости, заторможенности до комы. Отмечается повышенная чувствительность ко всем видам раздражителей: гиперестезия, светобоязнь, гиперакузия.
При менингококковом менингите быстро (уже в первые сутки заболевания) появляются менингеальные знаки, что отличат его от бактериальных менингитов другой этиологии. Обычно имеется весь набор резко выраженных менингеальных знаков: ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, нижний и верхний симптомы Брудзинского.
У детей первого года жизни, когда еще открыт большой родничок, основным менингеальным симптомом является выбухание и пульсация большого родничка. Особенность проявления менингита у детей первого года жизни – резкий плач, беспокойство, усиливающееся от малейшего прикосновения, тремор рук, который часто переходит в клонико-тонические судороги.
У больных менингококковым менингитом обычно наблюдается оживление сухожильных рефлексов, может быть их асимметрия, непостоянные положительные симптомы Бабинского и Оппенгейма.
При поздней диагностике менингита (на 2-3 сутки и более) появляется характерная «менингеальная поза» - ребенок лежит с запрокинутой головой и с ногами, согнутыми в коленных и тазобедренных суставах. При отсутствии лечения уже со вторых суток от начала менингита нарастают общемозговые симптомы, проявляющиеся нарушением сознания, появлением тонико-клонических судорог. Пульс урежается, в дальнейшем брадикардия может смениться тахикардией. Появляются одышка, аритмия дыхания, возможен отек легких. Эти симптомы свидетельствуют о развитии осложнения менингита – отека-набухания головного мозга. Смерть в таких случаях наступает в результате остановки дыхания.
При позднем поступлении больного менингококковым менингитом, кроме оболочек мозга в воспалительный процесс вовлекается вещество головного мозга, и развивается картина менингоэнцефалита. Менингококковый менингоэнцефалит встречается у 3-6% больных. В этом случае, на фоне высокой температуры, выраженной интоксикации нарастают общемозговые расстройства – нарушение сознания различного характера (спутанность, оглушенность, бред, галлюцинации, резкое возбуждение или угнетение, сопорозное состояние) и помимо менингеальных симптомов уже с 1-2 дня болезни возникают очаговые симптомы: поражение отдельных черепных нервов (чаще – II, VI, VII, VIII, ХII пар), корковые и подкорковые параличи или парезы. Могут наблюдаться общие и локальные судороги. Течение этой формы МИ очень тяжелое, прогноз – неблагоприятный, с высокой летальностью, или частым развитием остаточных явлений в виде эпилепсии, гидроцефалии, задержки умственного развития.
Заболевание может осложниться развитием вентрикулита (эпиндиматита), что при современных методах лечения МИ является большой редкостью и связано с поздним началом терапии. Основными его проявлениями являются нарастающие расстройства сознания, нарушение мышечного тонуса по типу децеребрационной ригидности, тонические судороги, прогрессирующая кахексия. Температура тела может быть нормальной или субфебрильной. В ликворе резко повышается содержание белка. По характеру экссудата эпендиматит может быть как серозным, так и гнойным. Прогноз неблагоприятный.
Смешанная форма (менингококцемия и менингит) встречаются наиболее часто. Клиническая картина складывается из сочетания симптомов обеих форм инфекции, выраженных в различной степени.
У 50-65% больных генерализованные формы МИ сопровождается развитием инфекционно-токсического шока (ИТШ).Признаки шока появляются одновременно с симптомами менингококцемии или вслед за появлением сыпи. В редких случаях шок может предшествовать высыпанию.
В период эпидемии МИ на территории Красноярского края преобладал ИТШ III степени, его удельный вес достигал 50% (он развивался почти у каждого второго больного). На современном этапе спорадической заболеваемости лидирует ИТШ I (63,6%) и II (20,5%) степени, частота шока III степени уменьшилась более чем в 3 раза и в среднем составляет 15,6%.
О развитии ИТШ свидетельствует острейшее начало болезни, бурное нарастание всех симптомов: температура обычно повышается до 40°, наблюдается общее беспокойство, озноб, тремор. Сыпь появляется в первые 4-5 часов от начала заболевания, она носит геморрагически-некротический характер, крупная, обильная, быстро подсыпает, начинается высыпание с верхней части тела (лицо, шея), или поднимается с нижней части туловища на лицо и слизистые.
На коже появляются признаки нарушения гемодинамики: вначале отмечается бледность, а затем акроцианоз кончиков пальцев, ушных раковин, губ, затем развивается цианоз и похолодание стоп, кистей, а в последующем – тотальный цианоз и прижизненные трупные пятна. Падает артериальное давление: вначале снижается минимальное давление за счет снижения сосудистого тонуса, а затем присоединяется снижение максимального давления из-за нарушения сократительной способности миокарда. Пульс на периферических артериях вначале становится слабым, а затем перестает определяться. Наблюдается резкая тахикардия. Из-за централизации кровообращения и спазма почечных сосудов развивается олигурия, а затем – анурия, (диурез составляет менее 50 мл/сутки).
По мере прогрессирования шока температура тела снижается с высоких цифр до субфебрильной, а затем – субнормальной.
При прогрессировании шока нарушается сознание до сопора или комы.
Для распознавания ИТШ врач обязан оценить следующие показатели: цвет кожи, симптом «белого пятна» (СБП), пульс, артериальное давление, диурез, температуру тела, сознание.
Для оценки тяжести, прогноза и выбора тактики лечения различают 3 степени или фазы ИТШ.
Для ИТШ I степени (компенсированного) характерно:
Ø Высокая температура – 39 -40°;
Ø Возбуждение, двигательное беспокойство, судорожная готовность, гиперестезия без нарушения сознания;
Ø Бледность кожных покровов, цианоз губ и ногтевых фаланг;
Ø Сыпь некротическая, обильная, она располагается не только на нижней части туловища и ногах, но и поднимается на лицо; имеются единичные кровоизлияния в склеры;
Ø Частота пульса на 20-30% превышает норму;
Ø Артериальное давление систолическое остается нормальным или на 10-20% превышает норму, а диастолическое снижается на 10-20% или остается нормальным;
Ø Пульс на периферических артериях удовлетворительного наполнения;
Ø СБП – 6-8 секунд;
Ø Диурез не нарушен.
При ИТШ II степени (субкомпенсированном) наблюдается:
Ø Субфебрильная или нормальная температура, несмотря на нарастающую тяжесть состояния;
Ø Нарушение сознания – заторможенность или оглушенность;
Ø Кожа бледная с мраморным рисунком либо с цианозом и похолоданием кистей и стоп;
Ø Сыпь крупная, обильная, быстро подсыпает; имеются кровоизлияния на слизистой полости рта, в склеры и конъюнктивы глаза;
Ø Тахикардия на 50-60% превышает возрастную норму, достигая 180 – 200 в минуту;
Ø Пульс на лучевых артериях слабого наполнения;
Ø Резко (на 40-50%) снижается диастолическое давление и начинает падать (на 20-30%) систолическое давление;
Ø СБП составляет 8-10 секунд;
Ø Олигурия
Для ИТШ III степени (декомпенсированном) характерно:
Ø Субнормальная температура (ниже 36°);
Ø Нарушение сознания до сопора или комы I-П ст;
Ø Тотальный цианоз кожи и прижизненные «трупные пятна»;
Ø Сыпь появляется в первые 6-8 часов крупная, обильная, геморрагически-некротическая, кроме туловища и конечностей, высыпает на лице и слизистых;
Ø Пульс на лучевых артериях не определяется;
Ø Диастолическое давление падает до 0 или до 20-30 мм.рт.ст, систолическое снижается на 50% по сравнению с нормой;
Ø Тахикардия резкая – более 200 в минуту, однако может наблюдаться и брадикардия, аритмия;
Ø СБП - до 10-15 сек. и более;
Ø Дыхание поверхностное, аритмичное;
Ø Развивается анурия;
При ИТШ III степени формируется полиорганная недостаточность: надпочечниковая, почечная, сердечно-сосудистая, дыхательная, церебральная, печеночная, ДВС-синдром. Непосредственной причиной смерти обычно является надпочечниковая недостаточность (синдром Уотерхауса – Фридериксена). Летальный исход, как правило, наступает в первые 24 - 48 часов от начала заболевания, что свидетельствует о молниеносном течении МИ. Огромную роль в развитии молниеносного течения генерализованных форм МИ играет измененный преморбидный фон, тимомегалия, нарушение иммунологической реактивности организма в результате перенесенных накануне различных инфекционных заболеваний (чаще ОРВИ), профилактических прививок, аллергических реакций и т.д., в процессе которых происходит сенсибилизация организма с последующей гиперергической реакцией при встрече с менингококком. Наиболее опасно развитие молниеносного течения МИ у детей 1 года жизни. Заболевание в таких случаях развивается бурно, появляется озноб, боль в мышцах, суставах, животе, рвота, жидкий стул, температура до 40-41оС и уже в первые 4-6-8 часов появляется геморрагическая сливная сыпь с некрозами на лице, груди, Могут быть кровоизлияния в слизистые оболочки глаза, носовые, желудочные, почечные, маточные кровотечения. Температура снижается до нормы, появляется резкая бледность кожного покрова с цианотичным оттенком, АД падает, пульс становится нитевидным, тахикардия более 140-160 в минуту, выражена одышка, нарушается сознание. При прогрессировании заболевания на коже появляются «трупные пятна», судороги, развивается острая почечная недостаточность. Летальность составляет 30-46%.
В таком случае в клиническом диагнозе в качестве непосредственной причины смерти указывается наличие синдрома Уотерхауса – Фридериксена и выставляется молниеносное течение заболевания.
Многолетний опыт работы с больными позволяет выделить следующие неблагоприятные прогностические признаки, указывающие на особую тяжесть и развитие молниеносного течения МИ, следовательно, на возможность наступления летального исхода:
ü Ранний возраст детей, особенно первый год жизни;
ü Развитие МИ в поствакцинальном периоде;
ü Наличие таких фоновых состояний, как тимомегалия, паратрофия, ППЦНС;
ü Сочетание МИ с ОРВИ;
ü Лихорадка 40° и более;
ü Раннее (до 12 часов от начала болезни) появление сыпи, ее подсыпание, наличие некротических элементов;
ü Распространение сыпи с типичных мест локализации на верхнюю часть туловища, на лицо и на слизистые;
ü Артериальная гипотония, плохо поддающаяся коррекции и сохраняющаяся более 12 часов;
ü Наличие только менингококцемии без сочетания с менингитом;
ü Отсутствие адекватной воспалительной крови: наличие лейкоцитоза менее 15.109 или лейкопении (ниже 8.109), замедленной СОЭ (2-4 мм/час), из признаков бактериального воспаления может быть только нейтрофилез со сдвигом влево;
ü Снижение в анализе периферической крови тромбоцитов ниже 100тыс. х109.
Способствуют наступлению летального исхода также ошибки диагностического и лечебного плана:
ü Поздняя (позже 9-12 часов) диагностика;
ü Отсутствие или неадекватность догоспитальной медицинской помощи;
ü Неправильное лечение больного в стационаре.
Ряд авторов выделяют еще и ИТШ IV степени (терминальное или агональное состояние). При этом у больного уже полностью отсутствует сознание, выражена мышечная гипотония, арефлексия, зрачки стойко расширены, реакция на свет отсутствует, тонические судороги. Диффузные кровотечения (носовые, желудочные, маточные, «кровавые слезы». Выражены нарушения дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, прогрессирует отек легких и мозга
Редкими клиническими формами МИ могут быть пневмония, плеврит, миокардит, перикардит, артрит, иридоциклит и др.
Поражение суставов при менингококцемии отмечается в 5-8% случаев. В первые дни болезни полиартрит носит гнойный характер и проявляется поражением мелких межфаланговых суставов кистей рук. Для поздних артритов, возникающих на 2-3 неделе заболевания, характерно серозное поражение крупных и средних суставов (коленного, голеностопного, плечевого, локтевого) с возникновением болей, отечности, гиперемии над суставом. Исход артритов обычно благоприятный.
Развивающиеся миокардиты или миоперикардиты носят инфекционно-аллергический характер.
Пневмонии при менингококцемии могут быть обусловлены менингококком, а также могут вызываться стафилококком, синегнойной палочкой, клебсиеллой. При этом развивается деструкция легочной ткани и это существенно ухудшает прогноз заболевания.
Иридоциклит, эндофтальмит наблюдаются крайне редко.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз МИ ставится на основании клинико-эпидемиологических данных и результатов лабораторного исследования. Лабораторная диагностика включает бактериологический, бактериоскопический (имеет ориентировочное значение) и серологический методы обследования, а также экспресс-диагностику. Из неспецифических лабораторных методов наибольшее значение имеет исследование общего анализа крови, наличие менингита должно быть подтверждено исследованием СМЖ.
Общий анализ крови- отмечается выраженный лейкоцитоз с нейтрофилезом и со сдвигом влево вплоть до юных форм. Лейкоцитоз может достигать нескольких десятков тысяч клеток. Почти у всех больных наблюдается значительное ускорение СОЭ (до 40-60 мм/ч и выше). При осложненных формах, соответственно нарастающей тяжести, в крови прогрессируют лейкопения, тромбоцитопения, анэозинофилия. Отмечается резкий нейтрофильный сдвиг вплоть до миелоцитов, промиелоцитов с появлением клеток ретикулярного ряда.
Диагноз менингита, в конечном счете, основывается на результатах исследования цереброспинальной жидкости. Это единственный способ постановки окончательного диагноза менингита и идентификации инфицирующего нервную систему возбудителя. Из-за необходимости срочного начала специфической терапии при отсутствии абсолютных противопоказаний к проведению люмбальной пункции исследование ликвора должно быть произведено как можно раньше.
Цвет и прозрачность ликворазависят от степени плеоцитоза. В ранние сроки заболевания СМЖ обычно прозрачная, позже – опалесцирующая. Чаще ликвор при менингококковом менингите «молочный».
Давление ликвора повышено, по мере стихания патологического процесса снижается до нормы. При наличии окклюзии ликворопроводящих путей формируется разница давлений выше и ниже места окклюзии, при спинальной пункции ликвор может вытекать редкими каплями. При обезвоженности организма в ранние сроки заболевания давление СМЖ может оставаться нормальным или быть сниженным.
Цитоз в СМЖ обычно достигает 1000-30 000 клеток нейтрофильного характера в 1-ом миллиметре кубическом. Максимально выраженный цитоз отмечается на 3-5 день болезни. При гипертоксических формах возможен низкий плеоцитоз. В первые дни клетки в ликворе представлены почти полностью нейтрофилами, с 3-5 дня болезни появляются лимфоциты и к концу заболевания они полностью замещают нейтрофилы.
Белокв СМЖ при гнойном менингите почти всегда увеличен, колеблется в пределах 0,45-5 г/л. Содержание белка соответствует степени плеоцитоза, этот параллелизм нарушается при развитии эпендиматита и окклюзионных осложнений, когда формируется белково-клеточная диссоциация.
Содержание сахара в ликворе снижено и имеет прогностическое значение: чем ниже сахар, тем хуже прогноз.
По мере выздоровления число клеток и содержание белка постепенно уменьшаются, нейтрофильный характер цитоза сменяется на лимфоцитарный, содержание сахара и хлоридов увеличивается.
Бактериологическому исследованию подвергаются носоглоточная слизь, кровь, СМЖ. Первый забор материала желательно проводить до начала антибактериальной терапии. Менингококк крайне неустойчив во внешней среде, поэтому необходимо строго выполнять правила доставки клинических материалов в лабораторию. Бактериологическое подтверждение является «золотым стандартом» диагностики.
Мазки из носоглотки берут натощак или через 3-4 часа после еды стерильным ватным тампоном. Материал берут с обязательным надавливанием шпателем на корень языка для наиболее полного открытия глоточного отверстия. Тампон вводят ватным концом кверху за мягкое небо в носоглотку и проводят 2-3 раза по задней стенке. При извлечении из носоглотки тампон не должен касаться окружающих тканей (зубы, слизистая щек, язык, небный язычок). После извлечения из носоглотки содержащуюся на тампоне слизь засевают на чашки (сывороточный агар и сывороточный агар с линкомицином) или помещают в транспортировочную среду для немедленной доставки в лабораторию. Допускается применение готовых питательных транспортировочных сред, разрешенных к применению в Российской Федерации в установленном порядке. Исследование содержимого носоглотки нужно проводить не только у ребенка, но и у матери.
Кровь забирается из вены при поступлении больного в стационар с соблюдением правил асептики и желательно до начала антибиотикотерапии. Для бактериологического посева на гемокультуру берут 2,0 - 5,0 мл крови, а у новорожденных и детей неонатального периода – 1,0-2,0 мл (бактериологический посев на менингококк и на стерильность). Одновременно делается мазок и "толстая капля" крови для бактериоскопического исследования(обнаружение вне - и внутриклеточно – в нейтрофилах, расположенных Грам (-) диплококков).
Цереброспинальная жидкость берется при первой пункции в объеме 2,5-5,0 мл с соблюдением правил асептики и в теплом виде немедленно доставляется в лабораторию для проведения общего ликворологического исследования, посева и бактериоскопии осадка.
Для серологического исследования ставится РНГА (реакция непрямой гемагглютинации) с эритроцитарными антигенными менингококковыми диагностикумами. Для получения достоверных результатов о нарастании титров антител в реакции РНГА важно исследовать парные сыворотки, т.е. сыворотки крови, взятые в первые дни болезни при поступлении больного в стационар и затем на 10 - 15 день заболевания. Диагностическим титром считается разведение сыворотки 1:40, у детей первого года жизни – 1:20,с увеличением титра антител при повторном исследовании.
Для экспресс-диагностики (обнаружение антигенов менингококка) используются:
· РЛА (реакция латекс-агглютинации). Постановка теста предельно проста, не требует специального оборудования и не занимает много времени, позволяет в течение 15 минут дать заключение об отсутствии или наличии в СМЖ больного специфических антигенов. Реакцию проводят при наличии признаков гнойного воспаления в ликворе и/или при бактериоскопическом обнаружении в нем возбудителей. Агглютинация в течение 2-х минут с одним из латекс-диагностических препаратов свидетельствует о присутствии в испытуемом образце специфического антигена.
· ВИЭФ (встречный иммуноэлектрофорез). Реакция позволяет с помощью специфических антисывороток выявлять полисахаридный антиген возбудителя в СМЖ и сыворотке крови больного уже в первый день исследования материала.
· Реже используют НМФА (непрямой метод флуоресцирующих антител), РТГА антительными эритроцитарными диагностикумами, РКА (реакция коагглютинации). Наиболее часто используемым в нашей клинике является метод РЛА, с помощью которого диагноз МИ был подтвержден у 40% наблюдаемых больных.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР). Исследуются СМЖ и кровь больного. Чувствительность и специфичность метода при диагностике МИ достигает 94% и 96% соответственно. Ложно-негативные результаты встречаются чаще, чем ложно-позитивные.
ЛЕЧЕНИЕ