Токсикология ядов, извращающих обмен веществ

Центральное место в проблеме ДИОКСИНА занимает гербицид 2, 4, 5 - Т (трихлорфеноксиуксусная кислота). Дефолианты и гербициды обладают высоким наступательным потенциалом и применяются для уничтожения продовольствия и растительности». 43 - 44% всех площадей, занятых тропическими лесами и сельскохозяйственными угодьями, было обработано в Южном Вьетнаме растворами ядохимикатов до уровня насыщения. Это привело не только к гибели растительности и голоду. Гербициды, применённые в концентрации, по меньшей мере, превосходящей допустимую в 10 раз, оказали токсическое воздействие на два миллиона жителей Вьетнама, из них около 250 тысяч со смертельным исходом. Кроме того, от них пострадало около 60000 военнослужащих армии США. Для сравнения напомню, что в годы первой мировой войны на всех фронтах от химического оружия пострадало 1200 000 человек. Американская авиация во Вьетнаме последовательно на одной и той же площади распыляла аэрозоли оранжевой, голубой и белой рецептур.

Оранжевая рецептура включала в себя равную смесь бутиловых эфиров 2, 4-дихлорфеноксиуксусной (2,4-Д) и 2, 4, 5-трихлорфеноксуксусной (2, 4, 5-Т) кислот. В ней была обнаружена примесь диоксина, обладающего чрезвычайной токсичностью и супермутагенным действием.

Голубая рецептура представляет собой мышьякосодержащий препарат - какодиловую кислоту.

Белая рецептура содержит 10% пиклорама и 40% триизопропанола-мина 2,4-Д. Пиклорам представляет собой 3, 5, 6-трихлор-4 аминопинаколи-новую кислоту, большой опасности для организма он не представляет.

Основные токсические эффекты, которые наблюдались среди вьетнамского населения, были обусловлены присутствием в смесях аминовых солей и бутиловых эфиров и диоксина

. В зоне опасного заражения пострадало более 400 человек и погибло до 25% домашних животных. Из этой зоны были вынуждены эвакуировать людей и удалить верхний слой почвы.

Токсические свойства и механизм действия диоксина.

2, 3, 7, 8-тетрахлордибензо-парадиоксин представляет собой бесцветный, кристаллический порошок, без запаха, нерастворим в воде (0, 001%), ограниченно растворим в органических растворителях, химически инертен. Обладает высокой термостабильностью и весьма устойчив к гидролизу. Температура плавления 320 - 323 С. Вещество оказывает токсическое действие в виде пыли или аэрозоля, при введении в желудок и при накожной аппликации. Дозы, вызывающие одинаковый эффект при различных путях поступления, примерно равны. Источниками загрязнения окружающей среды являются побочные продукты целлюлозно-бумажной промышленности, отходы металлургической промышленности, выхлопные газы двигателей внутреннего сгорания, гербициды и побочные продукты их производства. Диоксин в организме накапливается в печени, жировой ткани, щитовидной железе и лёгочной ткани. Самые низкие уровни диоксина обнаружены в головном мозгу и семенниках. Из организма выводятся очень медленно. В почве - период полуразложения равен 6 - 12 мес.

Механизм токсического действия диоксина до конца не изучен. Гистохимически выявляется полное подавление АТФ-азной активности гепатоцитов, свидетельствующие о том, что «мишенью» яда в основном является плазматическая мембрана клеток печени.Диоксин является сильнейшим ин-дуктором микросомальных ферментов, что резко повышает потребность тканей в кислороде. Диоксин может вплетаться в структуру ДНКв местах соответствующих расположению только определенных генов. Уже установлено шесть таких «диоксиновых генов». Один из них изучен наиболее пристально: ген, соответствующий ферменту из цитохромов Р-450. Обязанность этого фермента - защита клеток от токсических воздействий. Однако биохимики не обнаружили каких-либо повреждений в структуре ДНК, поражённой диоксином. Она лишь несколько искривляется, делается более податливой,более доступной для воздействия других белков. Отсюда предположение, что диоксин сам по себе не вызывает болезней, а лишь способствует им. В частности диоксин, вне сомнений, стимулирует развитие рака, но лишь при наличии в клетке канцерогена и неблагоприятных условий внешней среды: он не инициатор, а, скорее, провокатор опухолевого роста.

Установлен факт тератогенного действия диоксина. Известно, что он вызывает синдром истощения, проявляющийся выраженной гипофагией, снижением содержания жиров в организме и изменениями промежуточного обмена, и вызывает нарушение продукции углеводов. Однако механизмы этих изменений пока не ясны.

Попадая в организм человека, диоксин клинически может вызывать как острые, так и хронические отравления. Особенностью его токсического действия является наличие длительного скрытого периода и медленное раз-витие признаков интоксикации.

Для острого отравления диоксином - характерен латентный период, продолжающийся 5 - 7 дней после попадания яда в организм. В это время могут проявляться симптомы интоксикации, обусловленной действием сопутствующих диоксину веществ: органических растворителей, гербицидов и т. п.

Диоксин - яд политропного действия, поражает практически все органы и системы. Наиболее постоянно выражены симптомы поражения кожи, печени и нервной системы.

Кожные проявления интоксикации характеризуются развитием хлоракий, мейбомиитов, а позднее кожной порфирии.

Хлоракие является единственным специфическим признаком отравления диоксином, но существуют генетически устойчивые к развитию хлоракне индивидуумы.

Хлоракие - угревидная сыпь, локализующаяся на верхних веках и под глазами, на коже скуловой части щёк, за ушами, на коже носа. Может распространяться на кожу подмышечных впадин и паховой области, груди, спины, ягодиц, бёдер, наружных половых органов. Появлению хлоракне предшествуют отёки и эритема кожи. Высыпания сопровождаются зудом, активируются при воздействии солнечной радиации. Может присоединяться инфицирование, приводящее к развитию пиодермии, поверхностных фолликулов, вплоть до абсцедирования. Впоследствии могут образовываться грубые рубцы, гиперкератоз.

Мейбомииты - воспалительный процесс, локализующийся в мейбомиевых железах верхних век.

Поздняя кожная порфирия характеризуется триадой: пигментация, пузыри, гипертрихоз. Пигментация обычно возникает на открытых участках кожи - на лице, шее, верхней части груди, тыле кистей и носит диффузионный характер. Цвет кожи - от землисто-серого до красновато-синюшного, с бронзовым оттенком. Пузыри располагаются наиболее часто на тыльной поверхности кистей и лице, имеют размеры от просяного зерна до фасоли. Кожа повышенно чувствительна к механической травме, солнечному облучению. Гипертрихоз возникает преимущественно на лице, в височно-скуловой области, на спине, вокруг пупка.

Моча у больных поздней кожной порфирией тёмного, оранжево-коричневого цвета в связи с повышенной экскрецией порфиринов, особенно уропорфирина, копропорфирин содержится, но в значительно меньшем количестве.

Поздняя кожная порфирия, как правило, сопровождается увеличением печени, нарушением её функционального состояния. Поражение печени может быть выражено в различной степени: от непродолжительного увеличения без выраженных функциональных расстройств, до тяжёлых нарушений функции и структуры, вплоть до некроза. В связи с индуцирующим действии диоксина на биосинтезе ферментов печени в сыворотке крови может повышаться их содержание.

При интоксикации могут возникать изменения жирового и углеводного обмена, которые сопровождаются триглицеридемией, гиперхолестеринемией, повышением содержания общих липидов в сыворотке крови.

Часто развивается патология со стороны нервной системы - от суб-клинических невритов до полинейропатий и полиневритов. Возможно снижение слуха, обонятельной и вкусовой чувствительности. Могут наблюдаться отклонения в психической сфере с развитием астенического или депрессивного синдрома.

Клинические проявления со стороны дыхательной системы могут выражаться в развитии бронхитов.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляются гастритами и хроническими колитами.

В некоторых случаях могут наблюдаться мышечные боли, отёки конечностей, развитие бурситов в области крупных суставов.

Гематологические изменения для интоксикации малохарактерны, но в тяжёлых случаях могут развиваться анемия и даже панцитопения.

Воздействие летальных доз диоксина может приводить к прогрессирующему снижению массы тела и подавлению клеточного иммунитета. В патологический процесс вовлекаются сердечно-сосудистая, мочевыводящая и эндокринная системы.

Лёгкие поражения диоксином - характеризуются жалобами на головную боль, слабость, слёзотечение в течение нескольких дней после воздействия яда, либо жалобы отсутствуют. Объективно - появление хлоракне через 10-14 суток после воздействия или позднее. Прогноз при лёгких поражениях благоприятный, наступает полное выздоровление.

Поражения средней степени тяжести - характеризуются жалобами на головную боль, тошноту, рвоту, чувство раздражения глаз, слёзотечение, анорексию, боли в правом подреберье, парестезии. Объективно - появление хлоракий более тяжёлого и распространённого характера, увеличение печени, функциональные признаки токсического гепатита, субклинические нев-риты, полиневриты. Прогноз при активном лечении относительно благоприятный, но симптомы интоксикации могут сохраняться длительно, в течение нескольких лет.

Тяжёлые поражения - характеризуются жалобами (кроме перечисленных выше) на мышечную слабость, боли в мышцах, суставах, депрессивное состояние. Объективно (кроме уже сказанного) - прогрессирующее сни-жение массы тела, выпадение волос и ресниц, астенизация, признаки токси-ческого гепатита, панкреатита, анемии и панцитопении, дыхательной, почечной и сердечно-сосудистой недостаточности. Прогноз неблагоприятный. Смерть может наступить уже на 14 - 30 сутки интоксикаци.

Течение хронических интоксикаций затяжное, неравномерное, скудная симптоматика в начальном периоде ещё не является основанием для благоприятного прогноза, так как патологические изменения могут проявиться через несколько месяцев или даже лет.

Выраженность клинической симптоматики и преобладание тех или иных патологических синдромов очень разнообразна и зависит от дозы и длительности воздействия яда, от индивидуальной чувствительности организма. Провоцирующими факторами в развитии тех или иных проявлений интоксикации могут быть стрессовые ситуации или тяжёлая физическая нагрузка.

Первая помощь при попадании препаратов, содержащих диоксин, на кожу заключается в их удалении тампоном (не втирая), затем проточной водой промыть участки кожи и многократно промыть глаза. После промывания закапать несколько капель 2 - 3% раствора новокаина с адреналином.

При попадании в желудок - вызвать рвоту, при возможности немедленно промыть желудок большим количеством воды (10 - 15 л), дать адсорбент (активированный уголь, каолин, бентонит, 20,0 - 30,0 на стакан воды), затем солевое слабительное.

При воздействии в аэрозольном виде - удалить пострадавшего из зоны заражения, провести полную санитарную обработку со сменой одежду и обуви.

Антидотное лечение отравлений диоксином не разработаны. Лечение проводится с помощью симптоматических и некоторых патогенетических средств, по-синдромно, с учётом ведущих симптомокомплексов.

Назначают карболен по 1,0 3 - 5 раз в день в течение 15 - 20 дней; желчегонные средства. Если в течение 3 - 7 суток состояние пострадавшего остаётся хорошим, он может быть выписан из стационара. За такими пациентами устанавливается диспансерное наблюдение. Рекомендуется избегать физических перегрузок, инсоляции. Диета с ограничением жиров, жареных и острых блюд. Показаны продукты, содержащие пектиновые вещества (мармелады, желе и т. п.)

Хлоракие требуют длительного лечения. Назначают противовоспалительные средства, антибиотики и витаминотерапию. Местно применяют мази на симпоновой основе или эмульгаторе Т-2. В наполнитель мази вводится в возрастающих концентрациях ихтиол, дёготь, нафталан, борная и салици-ловая кислоты или их сочетания. Папулёзно-пустулёзные элементы можно обрабатывать 1 - 2% спиртовыми растворами анилиновых красителей. При торпидно протекающих абсцедирующей и флегмонозной форме хлоракие показаны 0,05% хлортрипсиновый или 1% мефенамовый кремы. Их лучше вводить и с помощью ионофореза через 30 - 40 минут после обработки оча-гов поражения 40 - 50% раствором димексида. Следует избегать назначения в мазях стероидных гормонов и антибиотиков для исключения возможной сенсибилизации кожи.

Для лечения хлоракие средней степени и тяжёлых форм применяют антибиотикотерапию (группы тетрациклинов). Курс лечения можно продолжать от 5 - 14 дней до 6 месяцев. Эффективны также рондомицин, ри-фампицин. Рекомендуется применение производных витаминов А в течение 30 дней. Назначают другие витамины: В1, В6, В12, С, Р, Е. При флегмонозных и абсцедирующих формах сыпи определённый эффект даёт применение индометацина по 25 мг 3 раза в сутки после еды.

Для активации защитных сил организма применяются плазма, сыворотка крови, гамма глобулин. Для лечения свежих келлоидных рубцов - стекловидное тело, экстракту алоэ.

При явлениях гиперкератоза и наличии пигментированных участков кожи применяются салициловая, бензойная, молочная кислоты, резорцин.

Трудно поддаётся лечению поздняя кожная порфирия. Наиболее эффективно в настоящее время применение препаратов хинолинового ряда в небольших дозах: делагил (хингамин) по схеме по 0,125 (1/2 таблетки) 2 раза в день в течение 2 недель, затем по 0,125 через день 2 недели. При хорошей переносимости назначают в дальнейшем по 0,125 1 раз в день в течение месяца, затем по 0,125 2 раза в день в течение месяца, с последующим приёмом по 0, 25 2 раза в день в течение трёх месяцев. Делагил противопоказан при тяжёлых поражениях сердца, диффузном поражении почек и рез-ком нарушении функции печени. Хороший эффект даёт сочетание делагила с рибоксином; последний назначают по 0,2 3 - 4 раза в день в течение 2 - 3 месяцев.

Для выведения порфиринов из организма могут быть использованы комплексоны, но они менее эффективны, чем делагил. Можно прибегнуть к кровопусканию: каждые 10 дней у больного удаляют 500 мл крови. При тяжёлых формах порфирии показано лечение гемосорбции и гемодиализа.

Базисная терапия поражения печени должна быть направлена на улучшение обменных процессов в печени, стимуляции регенерации гепатоцитов. Для этого применяют кокарбоксилазу, аминокислоты и гидролизат белков. Кроме вышеуказанных витаминов используют также фолиевую кислоту по 5 мг 3 раза в день в течение месяца.

В остром периоде при выраженной интоксикации показано проведение дезинтоксикационных мероприятий: в/в введение альвезина, гемодеза, сывороточного альбумина, глюкозы; при развитии синдрома острой печёночной недостаточности назначаются глюкокортикостероиды в высоких дозах, ингибиторы протеаз (контрикал, эпсилон-аминокапроновая кислота), коллоидные и кристаллоидные растворы. Показано частичное обменное переливание крови.

С целью стимуляции общей резистентности организма назначают ме-тилурацил по 3,0 в сутки, 5 дней и нуклеинат натрия по 1 таблетке 5 раз в сутки, в течение 10 - 12 дней. При выраженном угнетении клеточного звена иммунитета (снижении Т-лимфоцитов на 30% и более) применяют иммуно-модуляторы: левамизол по 150 мг в течение 3 дней ежедневно, затем 3-х дневный перерыв и повторение 3-х дневного цикла, затем 1 день перерыв и приём в течение 4-х дней в ежедневной дозе 37,5 мг продигиозам, пироге-нал.

Симптоматическое лечение проводится с помощью препаратов замещающего действия (аллохол, холензим, фестал), десенсибилизирующих средств (диазолин, супрастин, тавегил).

Большое внимание надо уделять пищевому рациону больных. Абсолютно исключается алкоголь. Диета должна быть энергетически полноценной (3000 - 3500 ккал), но с ограниченным количеством экстрактивных и богатых холестерином веществ (жирные сорта мяса и рыбы, острые закуски и жареные блюда, солёные и копчёные продукты, маргарин, бараний, свиной, гусиный жиры); исключается употребление консервов с прибавлением раз-личных химических консервантов. Предпочтение отдавать молочно-растительным продуктам, нежирным сортам мяса и рыбы, сливочному маслу, растительным жирам.

Лица, подвергшиеся воздействию диоксина, подлежат длительному диспансерному наблюдению, а при необходимости повторным курсам лечения.