Вещества, угнетающие глутаматергические влияния
(блок NMDA-рецепторов)
Амантадин -механизм действия блокирует NMDA-рецепторы, и, тем самым, снижает стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, возникающее на фоне недостаточности дофамина.
Действует препарат быстро: улучшение наступает через 1–2 дня, максимальный эффект через несколько дней.
Побочные эффекты: головная боль; дискинезия; диспепсия; с осторожностью назначают больным с психическими заболеваниями (может повышаться возбудимость ЦНС), тиреотоксикозом, эпилепсией; не назначают препарат вечером.
Препараты, снижающие активность холинергической системы
Циклодол (Сертан) - механизм действия связан с центральным и периферическим М-холиноблокирующим эффектом. Рекомендуется больным с преобладанием тремора, так как наиболее эффективно устраняет тремор, слабо влияет на ригидность и гипокинезию.
Применяют для лечения больных с болезнью Паркинсона и при лекарственном паркинсонизме, вызванном антипсихотическими средствами.
Побочные эффекты: сухость во рту; тахикардия; запоры; возможно возбуждение и галлюцинации; при длительном применении развивается привыкание.
Противопоказания: глаукома; гипертрофия простаты.
Бипериден (Акинетон) блокирует центральные и периферические холинорецепторы. В связи с М-холиноблокирующим действием обладает спазмолитическими свойствами.
Побочные эффекты аналогичны как у циклодола.
Противопоказания: глаукома; гипертрофия простаты; склонность к тахикардии.
Задания для самоконтроля
1. Перечислите лекарственные средства для предупреждения больших судорожных припадков эпилепсии:
1. Карбамазепин. 2. Натрия вальпроат. 3. Этосуксимид. 4. Дифенин (фенитоин). 5.Фенобарбитал.
____________________
2. Препараты для предупреждения малых приступов эпилепсии:
1. Этосуксимид. 2. Ламотриджин. 3. Карбамазепин. 4. Натрия вальпроат. 5. Дифенин (фенитоин).
____________________
3. Укажите механизмы противоэпилептического действия натрия вальпроата:
А. Накопление в мозге ГАМК
Б. Блокада Na+- каналов
В. Блокада Са2+- каналов
Г. Подавление центральных эффектов возбуждающих аминокислот
Д. Снижение содержания в головном мозге норадреналина
____________________
4. Требования, предъявляемые к противоэпилептическим препаратам:
А. Эффективность при различных формах эпилепсии
Б. Должны проявлять седативный и снотворный эффекты
В. Не должны кумулировать, вызывать привыкания, лекарственную зависимость
Г. Не должны вызывать индукцию микросомальных ферментов печени
Д. Должны быть малотоксичными и иметь большую широту терапевтического действия
____________________
5. «Эпилептический статус» – это
А. Кратковременные генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС
Б. Кратковременная утрата сознания и подёргивания мышц лица и других групп мышц
В. Кратковременные судорожные подёргивания мышц без утраты сознания
Г. Приступы расстройства поведения, неосознанные немотивированные поступки, о которых больной не помнит
Д. Длительные приступы судорог или частые приступы судорог с малыми интервалами
____________________
6. Противоэпилептическое средство, применяемое при малых приступах эпилепсии:
1. Фенобарбитал. 2. Дифенин (Фенитоин). 3. Циклодол (Тригексифенидил).
4. Карбамазепин. 5. Натрия вальпроат
__________________
7. Средство для купирования судорог при эпилептическом статусе:
1. Дифенин (Фенитоин). 2. Циклодол (Тригексифенидил). 3. Диазепам
5. Натрия вальпроат. 6. Этосуксимид.
__________________
8. Противоэпилептическое средство, блокирующее натриевые каналы мембран нейронов головного мозга:
1. Дифенин (Фенитоин). 2. Леводопа. 3. Диазепам. 4. Клоназепам. 5. Этосуксимид.
____________________
9. Противоэпилептическое средство, взаимодействующее с барбитуровыми рецепторами:
1. Дифенин (Фенитоин). 2. Леводопа. 3. Фенобарбитал. 4. Клоназепам. 5. Этосуксимид.
_____________________
10.
______
11. Укажите симптомы, характеризующие болезнь Паркинсона
А. Ригидность (резко повышенный тонус мышц)
Б. Тремор (постоянное непроизвольное дрожание)
В. Гипокинезия (скованность движений)
Г. Изменение походки
Д. Учащение мочеиспускания
____________________
12. В каких структурах мозга снижается содержание дофамина при паркинсонизме?
1. В базальных ядрах. 2. В гипофизе. 3. В коре головного мозга.
4. В черной субстанции. 5. В гипоталамусе.
____________________
13. Дисбаланс каких нейромедиаторных систем головного мозга лежит в основе развития болезни Паркинсона?
1. ГАМК-ергической. 2. Дофаминергической. 3. Глутаматергической.
4. Серотонинергической. 5. Холинергической.
____________________
14. Противопаркинсонические дофаминергические средства:
1. Селегилин. 2. Циклодол (тригексифенидил). 3. Мидантан (амантадин).
4. Толкапон. 5. Леводопа.
____________________
15. Предшественник дофамина:
1. Бромокриптин. 2. Мидантан (амантадин). 3. Леводопа. 4. Циклодол (тригексифенидил). 5. Селегилин.
____________________
16. Вещество, угнетающее холинергические системы:
1. Циклодол (тригексифенидил). 2. Леводопа. 3. Селегилин. 4. Бромокриптин. 5. Мидантан (амантадин).
____________________
17. Ингибитор МАО-В в тканях мозга:
1. Селегилин. 2. Циклодол (тригексифенидил). 3. Мидантан (амантадин).
4. Бромокриптин. 5. Леводопа.
____________________
18. Дофаминомиметик, применяемый для лечения болезни Паркинсона:
1. Циклодол (тригексифенидил). 2. Бромокриптин. 3. Мидантан (амантадин). 4. Селегилин. 5. Леводопа.
____________________
19. Ингибитор КОМТ:
1. Толкапон. 2. Мидантан (амантадин). 3. Леводопа. 4. Циклодол (тригексифенидил).
5. Селегилин.
____________________
20.
____
Ситуационные задачи
1.Больной, страдающий эпилепсией, обратился к стоматологу. Врач констатировал у пациента гиперпластический гингивит. Какое противоэпилептическое средство может дать этот побочный эффект?
____________
2. Больной, страдающий эпилепсией, самовольно прекратил прием препаратов. Приступы эпилепсии возобновились. Причина?
____________
3. У больного поражение тройничного нерва. Какой противоэпилептический препарат может быть назначен?
4. Больному паркинсонизмом для уменьшения мышечной ригидности был назначен лекарственный препарат, после приема которого у больного ослабла мышечная скованность. Однако больной обратил внимание на сухость во рту, учащение сердцебиения и ухудшение ближнего видения. Какой препарат принимал больной? Какой механизм вызванных им осложнений?
____________
Выписать:
1. Средство для предупреждения больших судорожных припадков.
2. Средство для предупреждения малых судорожных припадков.
3. Средство для купирования эпилептического статуса.
4. Средство для лечения паркинсонизма из группы агонистов дофаминовых рецепторов.
5. Средство для лечения болезни Паркинсона предшественник дофамина.
6. Средство для лечения болезни Паркинсона – центральный холиноблокатор.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ № 3
Тема занятия. БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ СРЕДСТВА.
Цели занятия
Студент должен знать:
- патофизиологические механизмы формирования боли;
- точки приложения и конкретные механизмы обезболивающего действия препаратов;
- механизм обезболивающего действия наркотических и ненаркотических анальгетиков;
- фармакологическую характеристику естественных алкалоидов опия, синтетических заменителей морфина, ненаркотических анальгетиков;
Студент должен уметь:
- обосновать выбор препарата с учетом абсолютных и относительных противопоказаний;
- выбрать препарат в соответствующей лекарственной форме и режим дозирования с учетом возраста, соответствующей патологии и других особенностей;
- выписывать рецепты на препараты изучаемых групп.
Контрольные вопросы:
1. Патофизиологические механизмы боли.
2. Возможные точки воздействия обезболивающих средств разных групп.
3. Классификация наркотических анальгетиков.
4. Центральные и периферические эффекты морфина.
5. Механизм обезболивающего действия морфина.
6. Синтетические заменители морфина.
7. Сравнительная характеристика наркотических анальгетиков.
8. Показания и противопоказания для наркотических анальгетиков.
9. Побочные эффекты наркотических анальгетиков.
10. Острое и хроническое отравление морфином, меры помощи, профилактика.
17. Классификация и механизм действия ненаркотических анальгетиков.
18. Сравнительная характеристика ненаркотических анальгетиков.
19. Показания и противопоказания при назначении ненаркотических анальгетиков.
20. Осложнения при лечении ненаркотическими анальгетиками и механизмы их возникновения, профилактика и лечение.
Анальгетики – ЛС, избирательно подавляющие болевую чувствительность.
Классификация
I. Средства преимущественно центрального действия
А. Наркотические анальгетики
1. Агонисты: морфин, кодеин, омнопон, промедол, фентанил, суфентанил.
2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты: пентазоцин, налбуфин,
буторфанол, бупренорфин.
Б. Ненаркотические анальгетики
1. Производные парааминофенола: парацетамол.
2. Препараты разных фармакологических групп с анальгетическим
компонентом действия: карбамазепин, амитриптилин, имизин, кетамин, закись азота, клофелин, баклофен и др.
II. Средства преимущественно периферического действия
Производные салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая.
Производные пиразолона: метамизол-натрий, фенилбутазон.
Производные фенилпропионовой кислоты: ибупрофен.
III. Средства со смешанным механизмом действия – трамадол.
Наркотические анальгетики (НА) – ЛС растительного или синтетического происхождения, избирательно подавляют восприятие боли, повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли.
Таблица 4.1.Локализация и функции опиодиных рецепторов
| Рецептор | Локализация | Эффекты активации |
| μ | Неостриатум, кора, таламус, гиппокамп, миндалевидное тело, поверхностный слой серого вещества задних рогов сп/м, большое ядро шва, околоводопроводное серое вещество, n. accumbens. | Супраспинальная и спинальная анальгезия, эйфория и лекарственная зависимость, седативное действие, угнетение дыхания, снижение моторики ЖКТ, миоз, брадикардия, секреция пролактина, гормона роста. |
| δ | Обонятельная луковица, кора, неолстриатум, таламус, гипоталамус, ствол мозга, поверхностный слой серого вещества задних рогов сп/м, n. accumbens. | Супраспинальная и спинальная анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики ЖКТ, секреция гормона роста. |
| κ | Кора головного мозга, перегородка, n. accumbens, межножковое ядро. | Супраспинальная и спинальная анальгезия, седативный эффект, дисфория, миоз. |
Механизм обезболивающего действия.
Основные компоненты:
1) угнетение процесса межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути; 2) нарушение субъективно-эмоционального восприятия боли и реакции на нее.
НА являются лигандами опиоидных рецепторов:
• потенцируют тормозящее влияние эндогенной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов;
• нарушают в пластинах задних рогов сп/м выделение медиаторов боли;
• усиливают нисходящий тормозной контроль над деятельностью сп/м;
• подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе;
• уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий;
• ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценку боли.
Основные фармакологические эффекты морфина (μ+++>κ+=δ):
Центральные:
- анальгезия
- эйфория
- психическая и физическая зависимость
- седативный и снотворный
- угнетение дыхательного центра
- угнетение кашлевого рефлекса
- миоз, спазм аккомодации (стимуляция центров глазодвигательного нерва)
- ↑ секреции пролактина, АДГ
- возбуждение дорзального ядра n. vagus
- тошнота, рвота (15-40%) (стимуляция рецепторов пусковой зоны рвотного центра
Периферические
- угнетение моторики ЖКТ
- угнетение секреции желез ЖКТ
- повышение тонуса сфинктеров ЖКТ
- повышение тонуса гл/м кишечника
- повышение тонуса гл/м бронхов
- повышение тонуса сфинктеров мочеточников и мочевого пузыря
Промедол (μ++>κ+=δ).
По анальгезирующей активности уступает морфину в 3-4 раза. Реже вызывает тошноту и рвоту, меньше угнетает дыхательный центр, снижает тонус бронхов и мочеточников, в меньшей степени вызывает спазм гл/м ЖКТ, усиливает сократительную активность миометрия.
Фентанил (μ++>κ+=δ).
Превосходит морфин по анальгезирующей активности в 100-400 раз. Оказывает кратковременное (до 30 мин) действие. Вызывает выраженное угнетение дыхания.
Пентазоцин (κ++δ+μ-).
Не вызывает эйфорию, может вызывать дисфорию, низкий риск развития зависимости, меньше угнетает дыхание и моторику ЖКТ. Повышает работу сердца вследствие увеличения преднагрузки (не применять при инфаркте миокарда!).
Бупренорфин (μ±).
Превосходит морфин по анальгетической активности в 20-60 раз. Меньше влияет на ЖКТ. Обладает низким наркогенным потенциалом.
Буторфанол (μ±κ+++).
Активнее морфина в 3-5 раз. По действию на сердце сходен с пентазоцином. Меньше, чем морфин, угнетает дыхательный центр и реже вызывает зависимость.
Острое отравление НА
Симптомы:
• оглушение, потеря сознания, кома
• угнетение дыхания (прогрессирующее падение минутного объема дыхания, неправильное и периодическое дыхание)
• кожные покровы бледные, холодные
• миоз (при выраженной гипоксии – мидриаз)
• спинальные сухожильные рефлексы сохранены
• аритмия
• гипотензия
• рвота
• задержка мочеиспускания и дефекации
Смерть от паралича дыхательного центра.
Меры помощи:
• ликвидация дыхательных расстройств (ИВЛ);
• конкурентный антагонист - налоксон –внутривенно;
• мероприятия по ускорению выведения НА.