Фармакокинетические параметры НМГ

Название	Молекуляр-ный вес, кДа	Перид полувыве-дения (в ч.)	Соотношение анти-Ха: анти- IIа активности	Биодоступность (в %)
Далтепарин (Фрагмин)		2-5	2,7 : 1
Надропарин (Фраксипарин)	4,5	2,2-3,5	3,6 : 1
Эноксопарин (Клексан), (Ловенокс),	4,2	2,2-6	3,8 : 1
Ревипарин (Кливарин)		3-4	4 : 1
Ардепарин (Нормифло)			1,9 : 1
Парнопарин (Флуксум)	4,5		4 : 1
Цертопарин (Сандопарин) (Моно эмболекс)	6,3	1,5
Тинзапарин (Логипарин, Иннохеп)	4,5	1,4-1,9	1,9 : 1
Нефракционированный гепарин	16-20 дозозависим		1 : 1

Одна и та же доза разных НМГ вызывает различные гипокоагуляционный и антитромботический эффекты. Несмотря на то, что единицы измерения активности представленных в таблице ЛС одинаковые, разрешенная к введению доза, определяется фармакологическим и биологическим эффектами.

Показания и противопоказания к назначению НМГ. В основном аналогичны для НФГ (см. выше); подробнее смотрите инструкции по применению с рекомендациями производителя для каждого из препаратов НМГ.

Дозы и применение. Препараты вводят п/к в переднюю брюшную стенку, иногда в/в болюсно. Доза НМГ зависит от препарата и цели его введения.

Лечение нестабильной стенокардии и ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ: далтепарин п/к 120 МЕ/кг (максимально 10 000 ME) 2 р/сут в течение 5-8 сут; надропарин в/в болюсно 86 МЕ/кг, далее п/к 86 МЕ/кг 2 р/сут в течение 5-8 сут; эноксапарин п/к 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 р/сут (при клиренсе креатинина <30 мл/мин - 1 р/сут) в течение 2-8 сут, 1-й п/к инъекции может предшествовать в/в болюсное введение 3000 ME (30 мг) препарата. Эноксапарин, не влияя на частоту реперфузии коронарных артерий, снижает риск повторной окклюзии, повторного ИМ и ишемических событий по сравнению с НФГ. У лиц ≥ 75 мкг для профилактики геморрагического инсульта в/в болюс препарата не вводится, а доза уменьшается до 0,75 мг/кг.

Лечение ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ: эноксапарин в начале тромболитической терапии у лиц <75 лет в/в болюсно 30 мг, через 15 мин п/к 1 мг/кг 2 р/сут (первые 2 дозы <100 мг); у больных >75 лет п/к 0,75 мг/кг 2 р/сут без болюса (первые 2 дозы <75 мг); при клиренсе креатинина <30 мл/мин кратность п/к введения 1 мг/кг уменьшается до 1 р/сут; вводить до 8-х суток или выписки в более ранние сроки заболевания.

Профилактика ТГВ и ТЭЛА у нехирургических больных: п/к далтепарин 5000 ME, эноксапарин 4000 ME (40 мг) или надропарин 3800 ME (0,4 мл) у больных с массой тела <70 кг, 5700 ME (0,6 мл) при МТ>70 кг 1 р/сут >6-14 сут.

Лечение венозного тромбоза и/или ТЭЛА: п/к далтепарин
200 МЕ/кг (максимально 18 000 ME) 1 р/сут или 100 МЕ/кг 2 р/сут, надропарин 86 МЕ/кг 2 р/сут или 172 МЕ/кг (максимально 17 100 ME) 1 р/сут, эноксапарин 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг;) 1 р/сут или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 р/сут >5 сут с переходом на НА.

НМГ при равных противотромботических возможностях с НФГ вызывают гораздо меньшее число геморрагических осложнений и тромбоцитопений. Протамина сульфат способен только частично устранить эффекты НМГ (<60% анти-Ха-активности).

Данапароид (Оргаран, Ломопарин) - это низкомолекулярный гепарин, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина. Средняя молекулярная масса данапароида 6,5 кДа. Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. В то время как у низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па (т.е. тромбина) колеблется от 2:1 до 4:1, у данапароид это соотношение равно 20:1. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%. Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики ТГВ конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных. Двукратное подкожное введение данапароид позволяет снизить риск развития тромбоза глубоких вен в 3-4 раза по сравнению с плацебо, в 2-3 раза по сравнению с декстраном-70 и в 1,5-3 раза по сравнению с обычным гепарином. Частота геморрагических осложнений при применении данапароида такая же или ниже, чем при обычной гепаринотерапии. Данапароид не вызывает агрегации тромбоцитов и поэтому может использоваться у больных с исходной или индуцированной гепарином тромбоцитопенией.

Сулодексид (Весел, Ангиофлюкс) - это препарат, который обладает двойным механизмом антитромботического действия, содержит 80% гепариноида (быстродвижущаяся фракция), которая инактивирует тромбин, фактор Ха и другие сериновые протеазы при участии антитромбина III, и 20% дерматан-сульфата, который нейтрализует активность этих протеаз при участии кофактора гепарина II.

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Настоящее время сулодексид применяется в лечении ангиопатий с повышенным риском тромбообразования (в т.ч. микро- и макроангиопатии при сахарном диабете).

Фондапаринукс (Арикстра). Синтетический пентасахарид; избира­тельно связываясь с AT III, значительно усиливает исходную нейтрализацию Ха фактором свертывания крови антитромбином III. Обладает 100% биодоступностью при п/к введении, не метаболизируется и выводятся в основном с мочой, имеет линейный дозозависимый фармакокинетический профиль. Пик концентрации в крови достигается через 1-3 часа. Период полужизни фондапаринукса составляет 13,5 часов. Не отмечено значительного связывания препаратов с другими белками крови или эндотелием.

Показания:

1. Раннее лечение нестабильной стенокардии и ИМ без и с подъемом сегмента ST на ЭКГ,

2. Профилактика и раннее лечение ТГВ и ТЭЛА.

Противопоказания. Гиперчувствительность, продолжаю­щееся клинически значимое кровотече­ние, инфекционный эндокардит, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Побочные эффекты. Часто: кровотече­ние, отечность в месте введения; реже: тромбоцитопения, головная боль, тошнота, рвота, сыпь, зуд, лихорадка, повышение активности печеночных ферментов;

редко: гипокалиемия, тревожность, спу­танность сознания, головокружение, сонливость, боль в животе, запор, понос, усталость, приливы и др.

Передозировка. Увеличение риска кровотечения. Препарат следует отменить. При тяжелом продолжающемся кровотечении могут потребоваться хи­рургическое вмешательство, восполне­ние кровопотери, переливание свежезамороженной плазмы.

Дозы и применение. Вводят п/к в пе­реднюю брюшную стенку, иногда в/в бо­люсно.

Лечение НС и ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ: п/к 2,5 мг 1 р/сут до 8-х суток или более ранней выписки.

Лечение ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ: в/в 2,5 мг, на следующий день п/к 2,5 мг 1 р/сут до 8-х суток или выписки в более ранние сроки заболевания. При ангиопластике и стентировании коронарных артерий в ранние сроки обострения ИБС в до­бавление к фондапаринуксу следует использовать НФГ.

Профилактика венозного тромбоза и ТЭЛА у нехирургических больных: п/к 2,5 мг 1 р/сут 6-14 сут.

Лечение венозного тромбоза и/или ТЭЛА: п/к 1 р/сут 5 мг у больных с массой тела <50 кг, 7,5 мг у больных с массой тела 50-100 кг, 10 мг у больных с массой тела >100 кг >5 суток с переходом на НА.

В указанных дозировках фондапаринукс не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время, активированное время свертывания, протромбиновое время, международное нормализованное отношение, время кровотечения, фибринолитическую активность. Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Данные о применении этого ЛС у беременных недостаточны.

Идрапаринукс. Более мощный парентеральный ингибитор Ха фактора, имеет большой период полувыведения, что позволяет вводить его 1 раз в неделю и значительно упрощает лечение.

В исследовании PERSIST показано, что подкожное введение идрапаринукса 1 раз в неделю в дозе 2,5 мг также эффективно, как лечение варфарином в профилактике ТЭЛА, и имеет потенциал к увеличению безопасности. У больных, леченных варфарином частота кровотечений была достоверно больше, чем у пациентов, получавших идрапаринукс. ЛС можно вводить в дозе 2,5 мг в неделю независимо от возраста, массы тела, но необходимо снижать дозу больным с выраженным нарушением функции почек. У больных неклапанной фибрилляцией предсердий длительная терапия идрапаринуксом в дозе 2,5 мг в неделю оказалась не менее эффективной, чем терапия антивитаминами К, в отношении профилактики инсульта и системных эмболий. Тем не менее, применение идрапаринукса сопровождалось значительным увеличением риска клинически значимых кровотечений, что привело к преждевременному прекращению испытания AMADEUS.

В связи с очень большой длительностью действия идрапаринукса вероятно, что в некоторых случаях возникает необходимость быстро прекратить его антикоагулянтный эффект (например, в случае развития кровотечения или появления необходимости в проведении срочной операции). С этой целью создан и исследован рекомбинантный VIIа фактор, прекращающий антикоагулянтное действие не только идрапаринукса, но и фондапаринукса и варфарина. RFVIIa вводится однократно в виде болюса 90 мкг/кг, быстро нормализует удлиненные идрапаринуксом и фондапаринуксом АЧТВ и время образования тромбина, нормализует тромбиновое время.

Есть также основания считать, что прямое ингибирование фактора Ха предпочтительнее непрямого, опосредованного антитромбином, осуществляемого НФГ, НМГ и фондапаринуксом.

Ривароксабан (Ксарелто) - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой (80-100%) биодоступностью при приеме внутрь. Показания: В целях профилактики ТГВ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 табл. (10 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: 5 нед - после большой операции на тазобедренном суставе; 2 нед - после большой операции на коленном суставе. Начальную дозу следует принять через 6-10 ч после операции при условии достигнутого гемостаза. Простая монотерапия ривароксабаном не стандартного лечения энокса­парином с переводом на антагонисты витамина К при начальной и последующей терапии больных с ТГВ с целью профилактики тромбоэмболий. В настоящее время проводится крупное исследование (фаза 2) безопасности ривароксабана в разных дозах у больных ОКС без подъема ST при использовании совместно с аспирином или комбинацией аспирин - клопидогрель.

На стадии клинических исследований находится новый пероральный (таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг, 5 мг) ингибитор фактора Ха Апиксабан, успешно применяемый для продленного лечения ТГВ и ТЭЛА. Однако III фаза исследования апиксабана среди пациентов с ИБС прекращена по причине увеличения количества клинически значимых кровотечений у лиц, принимавших экспериментальный пероральный антикоагулянт. Апиксабан существенно превосходит аспирин в способности предупреждать инсульт и систем­ную тромбоэмболию у больных с фибрилляцией предсердий, которые не могут лечиться антагони­стами витамина К (AVERROES).