Этиология и патогенез системной склеродермии

Причины возникновения системной склеродермии изучены недостаточно, предполагается вирусная этиология (латентная вирусная инфекция) : в пораженных тканях при системной склеродермии обнаруживаются вирусоподобные частицы, а в крови - противовирусные антитела. Однако прямых доказательств, подтверждающих вирусную природу системной склеродермии, нет. Несомненно, провоцирующее значение имеют различные инфекционные и профессиональные факторы (системная склеродермия у горняков возникает в результате контакта с силиконовой пылью), эндокринные изменения (системная склеродермия после гормональных перестроек), переохлаждение и др. Вероятно, в развитии заболевания имеет значение генетическая предрасположенность.
При системной склеродермии выявлены нарушения в системе иммунитета: антинуклеарные антитела (чаще всего относящиеся к иммуноглобулину G3), титр которых коррелирует со степенью тяжести заболевания; антитела против РНК (могут относиться к иммуноглобулину Е); около 50 % больных имеют повышенный уровень у-глобулинов (главным образом относящихся к иммуноглобулинам G, иногда к иммуноглобулину А или иммуноглобулину М); в большом количестве (до 50 %) обнаруживаются криоглобулины-, в некоторых случаях регистрируются положительные ЛЕ-феномен и реакция Вассермана; уменьшается количество и снижается функциональная активность лимфоцитов Т, в то же время активизируются Т-эффекторы к продукции лимфокинов. В стенке сосудов почек больных, умерших из-за системной склеродермии, выявлены иммуноглобулины и компоненты комплемента системы, что также указывает на аутоиммунный характер заболевания.
Предполагается, что основным звеном патогенеза системной склеродермии является повышенная продукция лимфокинов лимфоцитами Т, стимулированными в результате тех или иных причин. В свою очередь, лимфокины стимулируют фибробласты, которые активно продуцируют коллаген, вызывая фиброз. Причины этого процесса не известны. Предполагают сходство патогенеза системной склеродермии с реакцией трансплантат против хозяина (при трансплатации костного мозга), экспозицией с хим. веществами (поливинилхлоридом) или силиконовой пылью.
В патогенезе заболевания важное место занимают нарушения микроциркуляции, которые при системной склеродермии выражены значительно больше, чем при др. коллагеновых болезнях. Вовлечение в процесс микроциркуляторного русла и возникающая при этом гипоксия могут приводить ко вторичной деполимеризации основного вещества и тем самым - к дезорганизации соединительной ткани (процессы фиброи склерозирования). Следствием повреждения микроциркуляторного русла легких иммунными комплексами, фиксирующимися на базальных мембранах капилляров, является прогрессирующий септоальвеолярный склероз. Повышение проницаемости капилляров альвеолярных перегородок ведет к плазматическому пропитыванию, расширению септ, накоплению тучных клеток, секретирующих медиаторы немедленной аллергии - гистамин, серотонин и др. В патогенезе быстро прогрессирующего варианта системной склеродермии предполагается антигенная роль коллагеновых белков и циркулирующих ИК.

Клиническая классификация

Клинические формы

Диффузная форма. Генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после поражения кожи. Ранее развитие висцеральной патологии (интерстициального поражения легких, поражения ЖКТ, миокарда, почек). Значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием васкулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа). Выявление АТ к топоизомеразе-1 (Scl-70).

Лимитированная форма. Длительный период изолированного феномена Рейно. Поражение кожи ограничено областью лица и кистей/стоп. Позднее развитие легочной гипертензии, поражение ЖКТ, телангиэктазии, кальциноз( CREST-синдром). Выявление антицентромерных АТ. Расширение капилляров ногтевого ложа без выраженных аваскулярных участков.

Склеродермия без склеродермы. Для склеродермии без склеродермы (sclerodermasinescleroderma) характерно: нет уплотнения кожи, феномен Рейно, признаки легочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ, выявление антинуклеарных АТ (Scl-70,ACA,нуклеолярных).

Перекрестные формы. Для перекрестных форм (overlap-syndromes) характерно сочетание клинических признаков ССД и одного или нескольких системных заболеваний соединительной ткани.

Ювенильная склеродермия. Начало болезни до 16 лет. Поражение кожи нередко по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии. Склонность к образованию контрактур. Возможны аномалии развития конечностей. Умеренная висцеральная патология (выявляется главным образом при инструментальном исследовании).

Пресклеродермия. Выделяют также так называемуюпресклеродермию, к ней относят больных с изолированным феноменом Рейно в сочетании с капилляроскопическими изменениями или иммунологическими нарушениями, характерными для ССД.

Варианты течения

Острое, быстропрогрессирующее течение характеризуется развитием генерализованного фиброза кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек) в первые 2 года от начала заболевания; ранее нередко

заканчивалось летальным исходом; современная адекватная терапия улучшила прогноз этой категории больных.

При подостром, умеренно прогрессирующем течении клинически и лабораторно отмечается преобладание признаков имунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит) нередки overlap-синдромы.

Хроническое, медленно прогрессирующее течение отличается преобладанием сосудистой патологии: в начале заболевания - многолетний синдром Рейно с постепенным развитием умеренных кожных изменений (лимитерованная форма), нарастанием сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение ЖКТ, легочная гипертензия). Прогностические различия вариантов течения иллюстрирует 5- и 10-летняя выживаемость, которая при остром течении составляет 4 и 0%, при подостром 75 и 61%, а при хроническом- 88 и 84% соответственно. В настоящее время при более ранней диагностике и современной терапии прогноз больных ССД улучшился, но различия в дебюте, основных клинических появлениях и эволюции сохраняются.

Стадии ССД:

начальная, когда выявляются 1—3 локализации болезни.

стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный характер процесса.

поздняя (терминальная), когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лѐгких, почек).

Все 3 параметра классификации ССД рекомендуется использовать при постановке диагноза, определении прогноза и выборе адекватной терапии.

Клиника.

12.1. Жалобы:слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

12.2.Физикальное обследование:

Конституциональные симптомы - слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

Поражение сосудов:

Феномен Рейно - симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. У многих больных ССД атаки Рейно имеют пролонгированный характер вследствие структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.

Телангиэктазии - расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.

Поражение кожи:

Уплотнение кожи (склеродерма) всегда начинается с пальцев кистей (склеродактилия). Выраженность уплотнения кожи оценивается пальпаторно по 4-балльной системе: 0 — уплотнения нет; 1 — незначительное уплотнение; 2 — умеренное уплотнение; 3 — выраженное уплотнение (невозможно собрать в складку). Для объективизации поражения кожи определяется кожный счѐт, который представляет сумму балльной оценки выраженности уплотнения кожи в 17 анатомических областях: на лице, груди, животе и на симметричных отделах конечностей — пальцах, кистях, предплечьях, плечах, бѐдрах, голенях и стопах. При ССД отмечается стадийность поражения кожи: отѐк, индурация, атрофия.

Выраженность уплотнения кожи различается между отдельными больными и достигает максимума в первые 3-4 года болезни. Кожный счѐт коррелирует с

висцеральной патологией и является одним из предикторов неблагоприятного исхода ССД.

Симптом «кисета» — уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.

Дигитальные язвы - характерный признак ССД (включѐн в классификационные критерии), развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.

Язвенные поражения кожи наблюдаются и на участках, подвергающихся механическим воздействиям, - над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.

Сухая гангрена - некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.

Гиперпигментация — ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).

Дигитальные рубчики — точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»).

Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желѐз, кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, исчезает волосяной покров.

Кальцинаты - небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам. Кальцинаты могут вскрываться с выделением творожистой массы.

Поражение слизистых оболочек, характерным признаком ССД является утолщение и укорочение уздечки языка.

Поражение суставов и костей

Полиартралгии и утренняя скованность являются частым проявлением ССД, особенно на ранних стадиях болезни.

Артриты нехарактерны для ССД, в то же время у 20% больных выявляется эрозивнаяартропатия.

Акроостеолиз — резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии, проявляется укорочением и деформацией пальцев. В некоторых случаях наблюдается рассасывание дистального отдела лучевых костей и отростков нижней челюсти.

Симптом трения сухожилий — крепитация, определяемая пальпаторно у больных диффузной формой ССД при активных сгибательных и разгибательных движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.

Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей, являются следствием локального уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек. Встречаются чаще у больных с диффузной формой ССД, при которой могут выявляться контрактуры и крупных суставов конечностей. Усиление контрактур ассоциируется с активностью и прогрессирующим течением заболевания.

Поражение мышц:

Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии:

Не воспалительная, не прогрессирующая фиброзная миопатия — является более частой формой поражения мышц при ССД, характеризуется незначительной слабостью проксимальных групп мышц и минимальным повышением уровня КФК.

Воспалительная миопатия — проявляется миалгиями, проксимальной мышечной слабостью, значительным (в 2 и более раза) повышением КФК, воспалительными изменениями ЭМГ и биоптатов.

При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.

Поражение желудочно-кишечного тракта:

Гипотония пищевода - наиболее частая форма поражения пищевода и ЖКТ в целом; проявляется дисфагией, чувством кома за грудиной после еды, стойкой изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении.

Стриктура — сужение просвета нижней трети пищевода, вследствие чего становится невозможным приѐм твердой пищи. Формирование стриктур приводит к значительному уменьшению выраженности изжоги.

Эрозии и язвы пищевода появляются вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, сопровождаются выраженной изжогой и болью за грудиной.

Гипотония желудка - боль в эпигастрии и быстро наступающее чувство насыщения вследствие нарушения эвакуации содержимого желудка.

Желудочное кровотечение - редкое, но серьѐзное осложнение, может появиться при множественныхтелангиэктазиях слизистой желудка.

Синдром мальабсорбции — проявляется метеоризмом, стеатореей, чередованием запоров и диареи, потерей веса.

Интестинальнаяпсевдообструкция — редкое осложнение, проявляется симптоматикой паралитическогоилеуса.

Поражение толстой кишки приводит к запорам (менее 2 спонтанных дефекаций в неделю) и недержанию кала; встречается с такой же частотой, как и гипотония пищевода.

Поражение легких:

Вовлечение лѐгких наблюдается у 70% больных ССД и по частоте уступает только поражению пищевода. Основными клинико-морфологическими видами поражения лѐгких при ССД являются интерстициальное заболевание лѐгких (фиброз лѐгких) и лѐгочная гипертензия.

Интерстициальное заболевание лѐгких (ИЗЛ) развивается преимущественно в первые 5 лет болезни и более выражено при диффузной форме ССД. Клинические проявления ИЗЛ неспецифичны и включают одышку, сухой кашель и слабость. Характерным аускультативным признаком ИЗЛ является двухсторонняя базальная крепитация, которую часто описывают как «треск целлофана». Факторами риска ИЗЛ являются: диффузная форма ССД, снижение форсированной жизненной ѐмкости лѐгких в дебюте болезни и наличие Scl-70 AT. На прогрессирование лѐгочного фиброза указывают уменьшение форсированной жизненной ѐмкости лѐгких и диффузионной способности СО в течение

предшествующих 6—12 мес; распространение изменений типа матового стекла и картина «сотового» лѐгкого при КТВР; увеличение числа нейтрофилов и/или эозинофилов в лаважной жидкости. Клиническим эквивалентом прогрессирующего ИЗЛ является усиление одышки.

Лѐгочная гипертензия определяется как повышение давления в лѐгочной артерии выше 25 мм Hg в покое или 30 мм Hg при физических нагрузках. Лѐгочная гипертензия может быть первичной (изолированной) — вследствие поражения сосудов или вторичной — в результате поражения интерстициальной ткани лѐгких, развивается в среднем у 10% больных, преимущественно на поздних стадиях болезни и при лимитированной форме ССД. Основным клиническим признаком лѐгочной гипертензии, так же как и при ИЗЛ, является одышка, которая имеет тенденцию к быстрому прогрессированию в течение нескольких месяцев. Аускультативным признаком лѐгочной гипертензии являются акцент и раздвоение второго тона на лѐгочной артерии и трѐхстворчатом клапане, особенно явное на высоте вдоха. Предиктором лѐгочной гипертензии является изолированное уменьшение диффузионной способности СО (<60% от должной величины).

Поражение сердца:

Симптомами поражения сердца являются чувство дискомфорта или длительные тупые боли в прекардиальной области, сердцебиение и аритмии, одышка в покое или при нагрузках. Боли в груди могут быть вызваны также поражением пищевода или мышц грудной стенки. Во многих случаях поражение сердца при ССД протекает бессимптомно и выявляется при инструментальном обследовании. Фиброз миокарда желудочков — характерный патоморфологический признак склеродермического поражения сердца, является причиной систолической и диастолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса.

Аритмии и нарушения проводимости сердца выявляются у 70% больных и отличаются большим разнообразием. Частыми нарушениями ритма являются суправентрикулярная тахикардия, политопные и групповые экстрасистолы. Выраженность аритмий коррелирует с тяжестью поражения сердца и существенно ухудшает прогноз, особенно у больных с одновременным вовлечением скелетных мышц, и могут быть причиной внезапной смерти. Нарушения проводимости сердца проявляются в основном удлинением интервала Р—Q, дефектами внутри желудочковой проводимости и блокадой передней левой ножки пучка Гиса. Признаки миокардита наблюдаются почти исключительно у больных с симптоматикой полимиозита; миокардит ассоциируется с низкой выживаемостью больных. Поражение перикарда в виде адгезивного и, реже, экссудативного перикардита при специальном исследовании выявляется у 70—80% больных и чаще протекает бессимптомно. В редких случаях наблюдается значительный выпот в перикард, который может привести к тампонаде сердца. Сердечная недостаточность развивается редко, но в случаях появления отличается рефрактерностью к терапии и неблагоприятным прогнозом.

Изменения сердца могут развиться вторично, вследствие патологии лѐгких (лѐгочная гипертензия) или почек (склеродермический почечный криз).

Поражение почек:

В клинических исследованиях в среднем у 50% больных выявляются те или иные признаки почечной дисфункции: протеинурия, гематурия, незначительное повышение уровня креатинина в крови, артериальная гипертензия. Следует учитывать, что эти изменения могут быть вызваны и другими причинами, такими как сердечная недостаточность, лѐгочная гипертензия, нефротоксическое действие лекарств и др.

Выраженное поражение почек — склеродермический почечный криз, развивается у 5-10% больных, преимущественно у больных с диффузной формой ССД. Характерными проявлениями склеродермического почечного криза являются: остро развившаяся и быстропрогрессирующая почечная недостаточность, обычно в отсутствие предшествующего заболевания почек; злокачественная артериальная гипертензия, ассоциированная с высоким уровнем ренина; нормальный мочевой осадок или незначительные изменения (микроскопическая гематурия и протеинурия). Протеинурия может выявляться задолго до развития почечного криза и усиливаться при развитии данного осложнения, но обычно не бывает значительной.

Изменения, связанные с поражением почечных сосудов и артериальной гипертензией, в том числе микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гипертензионная энцефалопатия и ретинопатия. Особенностью склеродермического почечного криза является внезапное начало, без предшествующих признаков-предвестников. Приблизительно у 10% больных повышения АД не наблюдается — так называемый нормотензивныйсклеродермический почечный криз. Без лечения (обычно в течение 1—2 мес) развивается терминальная почечная недостаточность. Факторами риска склеродермического почечного криза являются диффузная форма, приѐм высоких доз ГК (более 15 мг/день), AT к РНК-полимеразе III. Поражение нервной системы:Полиневритический синдром, который может быть связан с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов. Тригеминальная сенсорная невропатия наблюдается у 10% больных и проявляется одно- или двусторонним онемением лица, иногда в сочетании с болью или парестезиями. У больных диффузной формой ССД часто развивается синдром запястного канала. К другим проявлениям ССД относятся синдром Шѐгрена (20%), поражение щитовидной железы (тиреоидитХашимото, тиреодит де Кервена), ведущее к развитию гипотиреоза; первичный билиарный цирроз у больных лимитированной формой ССД.

Перечень диагностических мероприятий:

А) Основных:

ОАК

Биохимический анализ крови (креатинин, К+, Na+, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, липидный спектр, глюкоза)

ОАМ

ЭКГ

Б) Дополнительных:

Коагулограмма

Суточная протеинурия

ЭХО-КГ

УЗДГ сосудов верхних и нижних конечностей, сосудов почек

УЗИ ОБП, почек

ФГДС, рН-метрия, манометрия пищевода

Рентгеноскопия пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с контрастированием бариевой взвесью

КТ легких

Спирография

Биопсия кожно-мышечного лоскута, почки

Консультация невропатолога, нефролога, окулиста, гинеколога.

Лабораторные исследования:

Общий анализ крови:гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ (приблизительно у половины больных), снижение гематокрита; повышение СОЭ не коррелирует с клинической активностью ССД и может быть связано с латентной инфекцией (обычно бронхолѐгочной).

Общий анализ мочи: гипостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия. Степень выраженности мочевого синдрома варьирует в зависимости от клинической формы поражения почек.

Биохимический анализ крови: характерные изменения отсутствуют.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. АНФ выявляется у 95% больных ССД, обычно в умеренном титре. Важное значение имеет определение так называемыхсклеродермаспецифическихаутоантител.

ATScl-70, или AT к топоизомера-зе-1, чаще выявляются при диффузной, чем при лимитированной форме ССД. Присутствие AT в сочетании с носительством HLA-DR3/DRw52 в 17 раз увеличивает риск развития лѐгочного фиброза при ССД. Титр AT коррелирует с распространѐнностью поражения кожи и активностью болезни. Обнаружение ATScl-70 у больных с изолированным феноменом Рейно ассоциируется с последующим развитием клиники ССД.

Антицентромерные AT (АЦА) обнаруживаются у 20% больных ССД, главным образом при лимитированной форме. Также выявляются у 12 % больных первичным билиарным циррозом (половина из которых имеет признаки ССД), очень редко при хроническом активном гепатите и первичной лѐгочной гипертензии. АЦА рассматриваются как маркѐр развития ССД при изолированном феномене Рейно.

AT к РНК-полимеразе III выявляются у 20-25% больных, преимущественно с диффузной формой и поражением почек, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.

Помимо перечисленныхаутоантител, при ССД с меньшей частотой выявляются другие антинуклеолярные AT, в том числе:

AT к Pm-Scl выявляются приблизительно у 3—5% больных ССД в сочетании с полимиозитом (ССД-по-лимиозит перекрѐстный синдром);

AT к иЗ-РНП выявляются у 7% больных и ассоциируются с диффузной формой болезни, первичной лѐгочной гипертензией, поражением скелетных мышц и ранним дебютом болезни;

AT к U1 -РНП выявляются в среднем у 6% больных ССД, ассоциируются с ССД-СКВ перекрѐстным синдромом, артритами, изолированной лѐгочной гипертензией и ранним дебютом болезни.

РФ обнаруживается у 45% больных, главным образом при сочетании с синдромом Шѐгрена.

Инструментальные исследования

Капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для ССД изменения (дилатация и редукция капилляров) на ранней стадии болезни, обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Поскольку для ССД характерно поражение многих висцеральных систем, которые могут протекать бессимптомно (особенно на ранней стадии болезни), для их своевременного выявления и оценки степени поражения необходимо проводить соответствующие инструментальные исследования, характер и частота которых определяются клинической формой, течением болезни и необходимостью контроля эффективности терапии (таблица 1).

Таблица 1. Специальные исследования внутренних органов при системной склеродермии.

Исследуемый орган	Вид поражения	Диагностические
Пищевод	Гипотония	Манометрия