Средства метаболической терапии
Известным средством метаболической кардиопротективной терапии является производное пиперазина ТРИМЕТАЗИДИН(ПРЕДУКТАЛ) В кардиомиоцитах он ингибирует митохондриальный фермент β-окисления жирных кислот — ацетилкоэнзим А ацетилтрансферазу (тиолаза) Это способствует переключению энергопродукции от β-окисления жирных кислот на окисление глюкозы В итоге значительно снижается потребность сердца в кислороде, лучше используется остаточный кислород, растет образование АТФ и креатинфосфата При ишемии триметазидин задерживает активацию анаэробного гликолиза, позволяя сердцу
работать так, как будто кислорода достаточно; ликвидирует внутриклеточный ацидоз и проявляет свойства антиоксиданта. Препарат повышает в плазме крови активность глутатионпероксидазы, препятствующей перекисному окислению липидов в составе липопротеинов. Важно, что триметазидин не оказывает прямые гемодинамические эффекты, но увеличивает общую работоспособность сердца и длительность нагрузки.
Биодоступность триметазидина составляет около 90%, с альбуминами и a-гликопротеином крови связано 16% дозы. Препарат преобразуется в восемь неактивных метаболитов, 62% дозы выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации триметазидина составляет 6 ч. Его стационарная концентрация в крови сохраняется в течение 24 ч.
Триметазидин назначают внутрь больным стабильной стенокардией напряжения, для лечения которых из-за низкого АД и низкой частоты сердечных сокращений нельзя использовать β-адреноблокаторы, верапамил и дилтиазем. Кроме того, триметазидин потенцирует антиангинальный и противоишемический эффекты β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов. Доказана также клиническая эффективность триметазизина при постинфарктной сердечной недостаточности. Особую категорию кардиологических больных, которым необходимо назначать триметазидин, составляют пожилые люди и пациенты с сопутствующим сахарным диабетом. Триметазидин не оказывает терапевтического влияния при синдроме перенапряжения миокарда и климактерической миокардиодистрофии у женщин.
Триметазидин хорошо переносится больными. В редких случаях он вызывает тошноту, дискомфорт в области желудка, головную боль, головокружение и бессонницу.
Лекция 45
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
Частота артериальной гипертензии среди населения России — 25 — 30 %. Большая часть (60 %) больных страдает мягкой артериальной гипертензией. Артериальную гипертензию рассматривают как один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда и мозговой инсульт. Доля летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей летальности населения составляет 53,5 %, при этом 48,5 % обусловлено ишемической болезнью сердца и 35,2 % — церебро-васкулярной патологией. Риск осложнений увеличивается при гипертрофии левого желудочка, поражении почек и других органов-мишеней, курении, злоупотреблении алкоголем, абдоминальном ожирении, сопутствующих заболеваниях (стенокардия, сердечная недостаточность, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, высокое содержание С-реактивного белка в крови).
О наличии артериальной гипертензии информированы 57 % больных, из них лечением охвачено 17 %, а эффективная терапия проводится только у 8 % пациентов.
Системное АД зависит от сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления. На величину систолического АД преимущественное влияние оказывают ударный объем левого желудочка, максимальная скорость изгнания крови из него и эластичность аорты. Диастолическое АД обусловлено общим периферическим сосудистым сопротивлением и частотой сердечных сокращений. Пульсовое давление, рассчитанное как разница между систолическим и диастолическим АД, отражает эластичность магистральных артерий. Оно повышается при атеросклеротическом поражении артерий. Классификация АД представлена в табл. 66.
В группе больных артериальной гипертензией с низким и средним риском сердечно-сосудистых заболеваний лечение начинают с изменения образа жизни (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, низкосолевая диета, регулярные физические упражнения на свежем воздухе, при ожирении — снижение массы тела не менее чем на 5 кг). Сроки наблюдения при низком риске составляют 6 — 12 мес, при среднем риске — 3 — 6 мес. В группе пациентов с высоким и очень высоком риском медикаментозное лечение начинают немедленно. У молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт. ст., у пожилых — до 140/90 мм рт. ст. Некоторым категориям пациентов требуется еще более выраженное уменьшение АД. Например, при сахарном диабете его следует снижать до 130/80 мм рт. ст., при заболеваниях почек с протеинурией — до 125/75 мм рт. ст.
Таблица 66.Классификация АД
| Класс АД | АД, мм рт. ст | |
| Систолическое | Диастолическое | |
| Оптимальное АД | < 120 | <80 |
| Нормальное АД | 120 — 129 | 80 — 84 |
| Высокое нормальное АД | 130 — 139 | 85 — 89 |
| Артериальная гипертензия- | ||
| 1 -я степень («мягкая») Подгруппа- пограничная | 140 — 159 140 — 149 | 90 — 99 90 — 94 |
| 2-я степень («умеренная») | 160 — 179 | 100 — 109 |
| 3-я степень («тяжелая») | ≥180 | |
| Изолированная систолическая гипертензия Подгруппа: пограничная | ≥140 140 — 149 | <90 <90 |
Примечание Если показатели систолического и диастолического АД находятся в разных классах, уровень АД у данного больного относят к более высокому классу; в России в диагнозе артериальной гипертензии отражают стадию заболевания: I стадия — отсутствуют изменения в органах-мишенях и ассоциированные клинические состояния, II стадия — развиваются одно или несколько изменений в органах-мишенях, IIIстадия — развиваются одно или несколько ассоциированных (сопутствующих) состояний
Лекарственная терапия считается оптимальной, если гипотензивное действие продолжается в течение суток, и сохраняется физиологический циркадный ритм АД. Важным критерием эффективности считают нормализацию утреннего АД, так как в утренние часы чаще возникают мозговой инсульт и инфаркт миокарда. В 8 ч утра гипотензивное действие препарата, принятого вечером, должно составлять не менее 50 % максимального.
Необходимо снижать как диастолическое, так и систолическое АД. Повышенное систолическое АД в 2 — 4 раза больше, чем диастолическое, создает риск мозгового инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Еще более информативным показателем риска сердечно-сосудистых осложнений является увеличенное пульсовое давление.
Антигипертензивные средства назначают в малых дозах, затем на протяжении недель дозу титруют до эффективной. Широко используют комбинированную фармакотерапию с назначением препаратов, обладающих разным механизмом действия. Лечение проводят постоянно, без перерывов. После нормализации АД антигипертензивные средства принимают в поддерживающих дозах.
К антигипертензивным средствам «первого ряда» относят препараты, которые при длительном приеме:
· улучшают состояние органов-мишеней — вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий, уменьшают протеинурию и количество креатинина в крови;
· не угнетают ЦНС;
· не задерживают в организме ионы и воду;
· не нарушают обмен углеводов, липидов и мочевой кислоты;
· не провоцируют подъем АД после отмены («рикошетная» гипертензия).
Указанными достоинствами в разной степени обладают мочегонные средства, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II, а также a1-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых I1-рецепторов (табл. 67).
Известно, что осуществление двадцатилетней национальной программы борьбы с артериальной гипертензией в США привело к снижению летальности от инфаркта миокарда на 20 % и от инсульта на 40 %. Уменьшение АД лишь на 5 — 6 % сокращает число сердечно-сосудистых осложнений на 20 — 25%, мозговых инсультов — на 35-40
КЛАССИФИКАЦИЯ
Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую систему:
1. Агонисты имидазолиновых I1-рецепторов.
2. Центральные a2-адреномиметики.
3. Ганглиоблокаторы.
4. Симпатолитики.
5. Блокаторы рецепторов:
· a-адреноблокаторы;
· β-адреноблокаторы;
· a, β-адреноблокаторы.
Таблица 67.Рекомендации по выбору антигапертензивных средств
| Группа препаратов | Показания | Противопоказания | ||
| обязательные | возможные | обязательные | возможные | |
| Мочегонные средства | Сердечная недостаточность + пожилой возраст + систолическая гипертензия | Сахарный диабет | Подагра | Дислипидемия, мужчины, ведущие активную половую жизнь |
| a1-Адреноблокаторы | Гипертрофия предстательной железы | Нарушение толерантности к глюкозе + дислипидемия | Ортостатическая гипотензия | |
| β-Адреноблокаторы | Стенокардия + перенесенный инфаркт миокарда + тахиаритмия | Сердечная недостаточность + беременность + сахарный диабет | Бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких + блокада сердца1 | |
| Блокаторы кальциевых каналов | Стенокардия + пожилой возраст + систолическая гипертензия2 | Стеноз периферических артерий | Блокада сердца3 | Застойная сердечная недостаточность4 |
| Ингибиторы АПФ | Сердечная недостаточность + дисфункция левого желудочка + перенесенный инфаркт миокарда + диабетическая нефропатия | Беременность + гиперкалиемия | Двухсторонний стеноз почечных артерий | |
| Блокаторы AT1-рецепторов | Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ | Сердечная недостаточность | Беременность + двухсторонний стеноз почечных артерий + гиперкалиемия |
Примечание.1 — атриовентрикулярная блокада II — III степени;2 — эффект клинически доказан для блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового рада (нитрендипин);3 — атриовентрикулярная блокада II — IIIстепени при лечении верапамилом или дилтиаземом;4 — для верапамила и дилтиазема.
Вазодилататоры:
1. Блокаторы кальциевых каналов.
2. Активаторы калиевых каналов.
3. Артериолярные вазодилататоры.
4. Артериолярные и венозные вазодилататоры.
Средства, влияющие на функции ангиотензина II:
1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
2. Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II.
Мочегонные средства.
АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ I1-РЕЦЕПТОРОВ
Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов — имидазолиновых I1-рецепторов и a2-адренорецепторов. Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва. Основное значение в поддержании нормального АД имеют I1-рецепторы, локализованные в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, меньшую роль играют a2-адренорецепторы ядра солитарного тракта. Вероятный эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов — декарбоксилированный метаболит аргинина агмантин. Локализация и функции a2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов представлены в табл. 68.
Избирательными агонистами I1-рецепторов являются МОКСОНИДИН (ФИЗИОТЕНЗ, ЦИНТ)и РИЛМЕНИДИН(АЛЬБАРЕЛ) (табл. 69). Они активируют I1-рецепторы в 40 — 70 раз больше, чем a2-адренорецепторы.
Агонисты I1-рецепторов препятствуют активации сосудодвигательного центра, усиливают барорефлекс, а также снижают в крови активность ренина, содержание норадреналина, адреналина и в меньшей степени — ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида. Как блокаторы антипорта Na+/H+ в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды.
Препараты этой группы уменьшают систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений, предотвращают утренний подъем АД, снижают давление в легочной артерии, частоту сердечных сокращений, увеличивают ударный объем крови и эластичность крупных артерий. При курсовом назначении они вызывают регресс гипертро фии и фиброза левого желудочка, уменьшают жажду, аппетит, уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности. У больных сахарным диабетом моксонидин снижает количество инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и микроальбуминурию, улучшает толерантность к глюкозе.
Таблица 68.Сравнительная характеристика a2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов
| Локализация рецепторов | Эффекты стимуляции |
| a2-Адренорецепторы | |
| Кора больших полушарий | Седативный эффект, сонливость |
| Гипоталамус | Повышение секреции гормона роста |
| Продолговатый мозг | Снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва |
| Спинной мозг | Снижение тонуса симпатических центров в боковых рогах |
| Пресинаптическая мембрана окончаний симпатических нервов | Уменьшение выделения норадреналина |
| Пресинаптическая мембрана окончаний парасимпатических нервов | Увеличение выделения ацетилхолина |
| Каротидные клубочки | Торможение функции |
| Гладкие мышцы артерий и вен | Сокращение, сужение сосудов |
| Слюнные железы | Уменьшение слюноотделения |
| Почки | Торможение секреции ренина Повышение реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных канальцах |
| Тромбоциты | Агрегация |
| Поджелудочная железа | Торможение секреции инсулина |
| Жировая ткань | Торможение липолиза |
| I1-имидазолиновьм рецепторы | |
| Гипоталамус | Снижение секреции нейропептида У, уменьшение уровня глюкозы в крови |
| Продолговатый мозг | Снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва |
| Каротидные клубочки | Усиление функции |
| Почки | Уменьшение реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных канальцах |
| Надпочечники | Уменьшение выделения адреналина и норадреналина |
| Поджелудочная железа | Увеличение выделения инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой |
| Жировая ткань | Усиление липолиза |
Таблица 69. Агонисты имидазолиновых рецепторов
| Фармакокинетика | Моксонидин | Рилменидин |
| Биодоступность, % | ||
| Связь с белками крови, % | ||
| Элиминация | Почечная экскреция в виде двух малоактивных метаболитов | Почечная экскреция в неизмененном виде |
| Период полуэлиминации, ч | 2 — 3 | |
| Начало действия, ч | 0,5 | 1 — 1,5 |
| Максимум эффекта, ч | 2 — 5 | 2 — 5 |
| Продолжительность действия, ч |
Агонисты I1-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше 65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение и атерогенная дислипидемия). Лечение больных артериальной гипертензией в течение двух лет не сопровождается привыканием.
Агонисты I1-рецепторов лучше переносятся, чем агонист a2-адренорецепторов клофелин. Они вызывают побочные эффекты у 2 — 5 % больных, лишь изредка на фоне терапии появляются симптомы активации a2-адренорецепторов — астения, сонливость, сухость во рту и уменьшение потенции, а также диспепсические нарушения и аллергические реакции.
Агонисты I1-рецепторов противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии (частота сердечных сокращений меньше 50 в мин), атриовентрикулярной блокаде II — III степени, тяжелой аритмии, выраженной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, печеночной и почечной недостаточности, указании в анамнезе на ангионевротический отек. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Отсутствуют сведения о применении агонистов I1-рецепторов при сопутствующих заболеваниях — перемежающейся хромоте, болезни Рейно, эпилепсии, паркинсонизме, глаукоме, депрессии, а также на фоне беременности, лактации, у детей в возрасте до 18 лет.
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ a2-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Центральные a2-адреномиметики, активируя пресинаптические a2-адренор-цепторы, уменьшают освобождение депонированных медиаторов — ацетилхолина, норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой). Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва. Не исключено, что в механизме гипотензивного действия центральных a2-адреномиметиков участвует неспецифическая активация имидазолиновых I1-рецепторов.
Лекарственные средства этой группы следующие:
· КЛОФЕЛИН(КЛОНИДИН, ГЕМИТОН, КАТАПРЕСАН)
· ГУАНФАЦИН(ЭСТУЛИК)
· МЕТИЛДОПА(АЛЬДОМЕТ, ДОПЕГИТ)
КЛОФЕЛИН— производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х гг. Первые фармакологические исследования показали, что клофелин как агонист постсинаптических a-адренорецепторов оказывает сосудосуживающее действие. Капли клофелина были рекомендованы для уменьшения отека слизистой оболочки носа при рините.
Клофелин оказывает седативный, обезболивающий, гипотермический и гипотензивный эффекты. В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические a2-адренорецепторы, что тормозит освобождение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.
У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следующие эффекты:
· расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени при вертикальном положении);
· уменьшает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);
· тормозит секрецию ренина и функции ренин-ангиотензиновой системы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);
· расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;
· предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;
· нормализует сон, оказывает ноотропное действие.
Клофелин обычно не вызывает ортостатических явлений, так как слабо расширяет вены. Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения объема циркулирующей крови.
ГУАНФАЦИНявляется в 3 — 10 раз более селективным, чем клофелин, агонистом центральных пресинаптических a2-адренорецепторов. Он уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клофелина, повышает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клофелину. Гуанфацин снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот.
Клофелин и гуанфацин обладают высокой липофильностью. Они хорошо всасываются из полости рта, кишечника, с поверхности слизистых оболочек и кожи. Связь с белками крови — 20 — 40%. Половина дозы инактивируется в печени, другая половина — выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации клофелина — 6 — 24 ч (в среднем 12 ч), гуанфацина — 12 — 24 ч. Он удлиняется при почечной недостаточности.
Клофелин назначают внутрь, под язык, в мышцы и трансдермально в форме пластыря (КАТАПРЕС TTS). Длительность эффекта при приеме внутрь — 6 — 12 ч, под язык — 3 — 4 ч, при введении в мышцы — 2 — 6 ч. Трансдермальное применение обеспечивает постепенное, на протяжении 3 — 4 ч, нарастание концентрации клофелина в крови и действие в течение недели. Гуанфацин принимают внутрь, длительность его действия — 24 ч.
Клофелин сохранил значение для купирования гипертонического криза (под язык, внутрь, в мышцы) и снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме (глазные капли «ИЗОГЛАУКОН»).Гуанфацин применяют для курсового лечения артериальной гипертензии в качестве средства второго ряда. Центральные a2-адреномиметики ухудшают качество жизни пациентов, вызывают переход артериальной гипертензии на кризовое течение, быстрое развитие толерантности и рефрактерности к терапии, в итоге увеличивают летальность.
Клофелин, активируя a2-адренорецепторы С- и Aδ-волокон, задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга, является эффективным анальгетиком. Он также повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина. Этот препарат применяют для обезболивания в абдоминальной и ортопедической хирургии, травматологии, при родах, злокачественных опухолях, инфаркте миокарда, повреждении спинного мозга. В отличие от наркотических анальгетиков клофелин не вызывает эйфорию, психическую и физическую зависимости. Эффект клофелина сохраняется у онкологических больных, резистентных к наркотическим анальгетикам.
В анестезиологии клофелин вливают в вену. В последние годы разработаны методы его безопасного применения для эпидуральной, спинальной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений. При введении в эпидуральное пространство малых доз клофелина и морфина сенсорный и моторный блок удлиняется в два-три раза. Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клофелина с морфином, лидокаином, бупивакаином.
При быстром вливании в вену клофелин, возбуждая a2-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5 — 15%. Затем АД падает по ортостатическому типу. Парентеральное применение клофелина допустимо только в условиях стационара.
Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко клофелин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду. Побочное действие клофелина выражено слабее при использовании пластыря, хотя у 15 — 20% пациентов появляется контактный дерматит.
Внезапное прекращение приема клофелина приводит к быстрому освобождению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, подъемом АД, тахикардией, аритмией, загрудинной и головной болью, болью в животе, потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Синдром отдачи появляется через 18 — 36 ч после прекращения терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе больше 0,3 мг в сутки.
Отмену клофелина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7 — 10 дней. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием клофелина. Пациентам с энцефалопатией вводят в вену a-адреноблокаторы, a, β-адреноблокаторы или натрия нитропруссид. β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как они повышают АД, устраняя действие норадреналина на сосудорасширяющие β2-адренорецепторы.
Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.
Клофелин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 — 0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными. Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.
Симптомы интоксикации клофелином — заторможенность, гипотермия, головная боль, резкая слабость, гипотония скелетных мышц, гипорефлексия, сужение зрачков, сухость слизистых оболочек, угнетение дыхания, кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией, брадикардия, атриовентрикулярная блокада. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние.
Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие:
· стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);
· удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным);
· назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D2-рецепторов дофамина метоклопрамид, блокатор рецепторов серотонина 5-HT1ондансетрон);
· инфузионная терапия (реополиглюкин, растворы кристаллоидов, 10 % раствор глюкозы);
· ускорение элиминации (гемосорбция).
Клофелин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности систематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Глазные капли клофелина противопоказаны при атеросклерозе сосудов головного мозга и выраженной артериальной гипотензии (всасываясь слизистой оболочкой глаз, клофелин вызывает снижение АД, брадикардию, сухость во рту, сонливость). Гуанфацин не рекомендуют назначать детям до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта. В период лечения центральными a2-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.
Препарат МЕТИЛДОПА(l-изомер), предложенный в 1960 г. для терапии артериальной гипертензии, является пролекарством. Он сначала декарбоксилируется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор — метилнорадреналин. В свою очередь метилнорадреналин, активируя пресинаптические a2-адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внутренним органам.
Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя этот медиатор из гранул. Норадреналин инактивируется под влиянием МАО. Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к действию МАО.
У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и частоту сокращений; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Препарат, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических явлений. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.
Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительной терапии вызывает псевдотолерантность, нарушая почечную экскрецию ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).
После приема внутрь всасывается 50 % дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови наступает через 2 — 3 ч. Метилдопа проникает через гематоэнцефалический барьер активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50 — 70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4 — 6 ч.
Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее, чем через 6 — 8 ч после приема, стабилизируется на 2 — 5 дней и сохраняется 24 — 48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением препарата в головной мозг и образованием активного метаболита — метилнорадреналина. Метилдопа медленно покидает ЦНС.
Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60 — 70% пациентов. Часто метилдопу назначают для снижения АД на фоне беременности. При гипертоническом кризе и расслаивающей аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (МЕТИЛДОПАТ ГИДРОХЛОРИД).
При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7 — 10 дней лечения), паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения терапии. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже возникают другие побочные эффекты — лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром типа системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит. Через 3 нед. и 3 мес. после начала терапии определяют в крови активность аминотрансфераз и γ-глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, а также регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Гипотензивное действие β-адреноблокаторов рассмотрено в лекции 12. Наибольшее значение для терапии артериальной гипертензии имеют анаприлин, надолол, атенолол, метопролол, бетаксолол и неби-волол. Другие средства назначают реже.
АНАПРИЛИН(ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) — неселективный β-адреноблокатор с мембраностабилизирующим действием, оказывает гипотензивное влияние.
НАДОЛОЛ(КОРГАРД) — неселективный β-адреноблокатор без внутренней адреномиметической и мембраностабилизирующей активности, уменьшает АД; больше анаприлина снижает частоту сердечных сокращений, но лишь незначительно ослабляет систолу. Он улучшает кровоток в почках и клубочковую фильтрацию, не угнетает ЦНС. Длительность действия надолола достигает 24 ч. Надолол не подвергается биотрансформации в печени и выводится в неизмененном виде с мочой.
АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН) и МЕТОПРОЛОЛ(БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК) как кардиоселективные β1-адреноблокаторы снижают АД быстрее анаприлина и надолола, не нарушают кровоток в почках, печени и коже.
БЕТАКСОЛОЛ(ЛОКРЕН) — кардиоселективный β1-адреноблокатор длительного действия, снижающий АД независимо от исходной частоты сердечных сокращений. Проявляет высокую терапевтическую эффективность у людей старше 60 лет.
НЕБИВОЛОЛ(НЕБИЛЕТ) — кардиоселективный β1-адреноблокатор с выраженным свойствами вазодилататора. Расширение сосудов обусловлено освобождением NО из эндотелия. Небиволол оценивают как одно из самых эффективных антигипертензивных средств.
Анаприлин, атенолол и метопролол принимают внутрь в таблетках и вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы. Анаприлин применяют также в капсулах длительного действия (ИНДЕРАЛ LA). Надолол, бетаксолол и небиволол назначают внутрь.
Комбинированные препараты атенолола с мочегонным средством оксодолином (ТЕНОРЕТИК, ТЕНОРИК)устраняют артериальную гипертензию без нарушений гемодинамики, азотвыделительной функции почек, обмена липидов.
В качестве первого препарата β-адреноблокаторы назначают больным артериальной гипертензией с гиперкинетическим типом кровообращения. Они устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров.
Кардиоселекгивные β-адреноблокаторы предпочтительнее применять в поздних стадиях артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном диабете, заболеваниях легких. В частности, кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают протеинурию.
β-Адреноблокаторы противопоказаны при феохромоцитоме. У таких больных блокада β2-адренорецепторов, повышая АД, вызывает отек легких.
Неселективные β-адреноблокаторы нецелесообразно использовать при низком сердечном выбросе, брадикардии, повышенном общем периферическом сопротивлении сосудов, уменьшении почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Они могут вызывать ишемию почек (корректоры — фентоламин, нифедипин, пентоксифиллин).
Лекция 46
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (ПРОДОЛЖЕНИЕ)
ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Вазодилататоры снижают АД, расширяя артерии и/или вены. Они оказывают влияние на проницаемость ионных каналов и метаболические процессы в гладких мышцах сосудов.