Мониторинг чистых помещений и чистых зон 1 страница

8. Проводится текущий мониторинг чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений и (или) чистых зон.
9. Для зон класса А мониторинг частиц проводится непрерывно на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность, например, живые организмы или радиоактивные вещества. В таких случаях мониторинг осуществляют во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также проводится мониторинг во время моделирования операций. В зонах класса А проводится мониторинг с такой частотой и при таком объеме отбираемых проб, чтобы зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения - поднять тревогу. Признано, что не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером > 5,0 мкм непосредственно в месте наполнения в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта.
10. Рекомендуется, чтобы такая же система применялась для зон класса В, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы мониторинга частиц определяется эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов А и В. В зонах класса В проводится мониторинг с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги - принять экстренные меры.
11. Системы мониторинга аэрозольных частиц могут состоять из независимых счетчиков частиц, из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц, или объединять эти два подхода. При выборе систем контроля учитывают требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб учитывают длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы мониторинга также учитывать любой риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных лекарственных препаратов.
12. При использовании автоматизированной системы текущего мониторинга объем проб зависит от скорости отбора проб используемой системы. Объем проб при текущем мониторинге отличается от объема проб при проведении квалификации чистых помещений и чистых зон.
13. В зонах класса А и В мониторинг концентрации частиц размером > 5.0 мкм имеет особое значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером > 5.0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и т.п. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут заблаговременно указывать на неисправность системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил во время наладки оборудования или его эксплуатации.
14. Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в таблице, достигается после короткого периода восстановления 15-20 мин (нормативное значение) при отсутствии персонала после завершения работы.

Класс	Примеры операций для продукции, подлежащей финишной стерилизации (см. пункты 28-30 данного Приложения)
A	Наполнение продукции, которую нельзя подвергать риску контаминации
C	Приготовление растворов, которые нельзя подвергать риску контаминации. Наполнение продукции
D	Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов для последующего наполнения

15. Мониторинг зон класса C и D в эксплуатируемом состоянии следует осуществлять в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако достигается рекомендованное значение «периода восстановления».
16. Другие показатели, такие как температура и относительная влажность, зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не влияют на установленные нормативы чистоты.
17. Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены ниже в таблице (см. также пункты 28-35 данного Приложения).

Класс	Примеры операций для приготовления в асептических условиях (см. пункты 31-35 данного Приложения)
A	Асептическое приготовление и наполнение
C	Приготовление растворов, подлежащих фильтрации
D	Операции с материалами после мойки

18. При выполнении асептических процессов необходимо часто проводить микробиологический мониторинг с использованием седиментационного и аспирационного методов отбора проб воздуха, отбора проб с поверхностей методом смывов тампоном и с использованием контактных пластин. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не наносят вред защите зоны. Результаты мониторинга следует учитывать при проведении обзора записей производства серии (досье на серию) для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить мониторинг поверхностей и персонала. Следует также проводить дополнительный микробиологический мониторинг вне технологического процесса, например, после валидации систем, очистки и дезинфекции.
19. Рекомендуемые пределы при микробиологическом мониторинге чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.

Класс	Рекомендуемые пределы микробной контаминации (1)
В воздухе, КОЕ/куб. м	Седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч (2)	Контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина	Отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B
C				-
D				-
Примечание: (1) Приведены средние значения. (2) Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов.

20. По результатам мониторинга частиц и микроорганизмов устанавливаются соответствующие пределы: уровень тревоги и уровень действия. В операционных процедурах описываются корректирующие действия в случае превышения этих пределов.

 

	Изолирующая технология 21. Использование изолирующей технологии сводит к минимуму вмешательство человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из производственной среды. Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и его комплектующие конструируются таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Изоляторы, изготовленные из разных материалов, в большей или меньшей степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации. 22. Передача материалов внутрь и наружу изолятора является одним из самых больших потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. В то же время допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха. 23. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды следует контролировать, и для асептического производства она соответствует, по крайней мере, классу чистоты D. 24. Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Валидация учитывает все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора. 25. Необходимо проводить непрерывный мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов «перчатки – рукава». Технология «выдувания/наполнения/герметизации» 26. Устройство «выдувание/наполнение/герметизация» представляет собой устройство специальной конструкции, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Устройство «выдувание /наполнение/герметизация», используемое в асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах для классов A/B. Производственная среда в оснащенном состоянии соответствовует установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Устройство «выдувание/наполнение/герметизация», используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, устанавливается, по крайней мере, в зоне класса D. 27. Учитывая особенности этой технологии, следует обратить особое внимание на: конструкцию и квалификацию оборудования; валидацию и воспроизводимость процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»; пространство чистого помещения, которое является производственной средой для размещенного там оборудования; обучение операторов и их одежду; действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения. Продукция, подвергаемая финишной стерилизации 28. Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и производство большинства видов продукции проводится в производственной среде, по крайней мере, класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень рисков контаминации частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрации и стерилизации. Если микробная контаминация представляет высокие или особенные риски для продукции (например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов либо ее стерилизации предшествует длительный период времени, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях), приготовление следует осуществлять в производственной среде класса С. 29. Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, проводится в производственной среде, по крайней мере, класса C. 30. При повышенном риске контаминации продукта от производственной среды, например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение проводится в зоне класса A с производственной средой, по крайней мере, класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед финишной стерилизацией необходимо осуществлять в производственной среде класса С. Асептическое производство 31. Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки проводятся в производственной среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, следует осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В. 32. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, проводится в производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и производство продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В. 33. Проводить обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В. 34. Передачу (транспортирование) не окончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией, например, лиофилизированной, до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять или в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах в производственной среде класса B. 35. Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо осуществлять в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации. Персонал 36. В чистых зонах допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала; это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон. 37. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, проходит регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они подробно инструктируются, и за ними устанавливается строгое наблюдение. 38. Не допускается вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, если персонал не придерживается строгих и четко установленных процедур в отношении входа. 39. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, инструктируется о том, что он обязан сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения аномального количества или видов контаминантов; при возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, определяются специально назначенным компетентным лицом. 40. В чистых зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику. 41. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с письменными инструкциями, разработанными так, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны. 42. Одежда и ее качество соответствуют технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации. 43. Описание необходимой одежды для каждого класса: Класс D: волосы, борода и усы (при наличии) закрываются. Следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Принимаются соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне. Класс С: волосы, а также борода и усы (при их наличии) закрываются. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви волокна или частицы практически не отделяются. Класс А/В: головной убор полностью закрывает волосы, а также бороду и усы (при их наличии); он вставляется в воротник костюма; необходимо на лице носить маску для предотвращения распространения капелек. Следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин заправляются внутрь обуви, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда волокна или частицы практически не выделяет и задерживает частицы, отделяющиеся от тела. 44. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый работник в зоне класса А/В обеспечивается чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену. 45. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции следует выполнять в соответствии с письменными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц. Помещения 46. В чистых зонах все открытые поверхности гладкие, непроницаемые и неповрежденные, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволять многократно применять моющие и, при необходимости, дезинфицирующие средства. 47. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не имеется не поддающихся очистке углублений и минимизировано количество выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери сконструированы без углублений, недоступных для очистки; по этой же причине не используются раздвижные двери. 48. Подвесные потолки герметичные с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними. 49. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки. 50. Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах класса A/B, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). Стоки в полу в чистых комнатах с более низким классом чистоты обеспечиваются сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока. 51. Комнаты для переодевания конструируются как воздушные шлюзы и используются для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они эффективно обтекаются отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии имеет тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные комнаты (помещения) для переодевания. Устройства для мытья рук обычно устанавливают в начале комнат для переодевания. 52. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери предусматривается блокировочная система или система визуального и (или) звукового предупреждения. 53. Подача отфильтрованного воздуха поддерживает положительный перепад давления относительно производственных зон с более низким классом при всех рабочих условиях, а воздушный поток эффективно обтекает зону. Смежные помещения с разными классами чистоты имеют разницу в давлении 10-15 Па (нормативное значение). Особое внимание уделяется защите зоны наибольших рисков для качества продукции, то есть производственной среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов, например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных или живых вирусов или бактериальных материалов, или препаратов из них. Для некоторых операций предусматривается деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистой зоны. 54. Наглядно демонстрируется, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта, например, следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольшие риски для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование. 55. Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять документально иным способом. Оборудование 56. Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую зону класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера за исключением случаев, когда сама лента подвергается непрерывной стерилизации (например, в стерилизационном туннеле). 57. Насколько это возможно практически, оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания проектируются и устанавливаются таким образом, чтобы работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт проводить снаружи чистой зоны. Если необходима стерилизация, то она проводится после максимально полной сборки оборудования. 58. Если техническое обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зоны и необходимые нормы чистоты и (или) асептики были нарушены во время этой работы, то зона очищается, дезинфицируется и (или) простерилизована (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса. 59. Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70оС. 60. Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды подлежат валидации и плановому техническому обслуживанию, на их повторное введение в эксплуатацию выдается разрешение. Санитария 61. Санитарная обработка чистых зон имеет особо важное значение. Зоны необходимо тщательно очищать в соответствии с письменной инструкцией. В случае проведения дезинфекции следует применять несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов следует проводить регулярный контроль. 62. Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы следует держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в зонах классов А и B, перед использованием стерилизуются. 63. Для снижения микробной контаминации в недоступных местах применяется фумигация чистых зон. Технологический процесс 64. На всех стадиях производства, в том числе на стадиях, предшествующих стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию. 65. Не допускается производство лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств; однако вакцины, содержащие убитые микроорганизмы или бактериальные экстракты, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства. 66. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, включает моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы лекарственного препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации. 67. Моделирование процесса наиболее точно имитирует серийный процесс асептического производства и включает в себя его последовательные критические стадии. Также учитываются различные вмешательства, которые возникают во время обычного производственного процесса, а также ситуации «наихудшего случая». 68. Моделирование процесса при первоначальной валидации включает три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их следует повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, в оборудовании, процессе или количестве смен. Моделирующие процесс испытания следует повторять дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса. 69. Имеется достаточное количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, для обеспечения достоверной оценки. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред соответствует размеру серии продукции. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом следует применять такие нормы: 1) если наполняли менее 5 000 единиц продукции, не должно быть ни одной контаминированной единицы. 2) если наполняли от 5 000 до 10 000 единиц продукции: одна контаминированная единица является основанием для расследования причин и повторной фасовки питательных сред; две контаминированные единицы – проводится расследование причин и повторная валидация. 3) если наполняли свыше 10 000 единиц: одна контаминированная единица является основанием для расследования причин; две контаминированные единицы – проводится расследование причин и повторная валидация. 70. При любом количестве первичных упаковок с питательной средой периодические случаи обнаружения микробной контаминации могут указывать на наличие небольших уровней контаминантов, что расследуется. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний с наполнением питательными средами. 71. Обеспечивается условия, при которых любая валидация не создает риск для технологических процессов. 72. Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биологических контаминантов и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Результаты мониторинга и любых предпринятых действий следует оформлять документально. 73. В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, деятельность персонала минимизируется, а его передвижение - методическим и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного повышенной двигательной активностью. Чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды, температуру и влажность производственной среды поддерживают не очень высокими. 74. Микробная контаминация исходного сырья и материалов минимизируется. Спецификации на них включают в себя требования к микробиологической чистоте. 75. В чистых зонах необходимо сводить к минимуму наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волокон. 76. Следует принимать меры по предотвращению контаминации готовой продукции частицами. 77. По окончании процесса очистки компонентов, контейнеров и оборудования с ними следует обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация. 78. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием минимизируются и имеют ограничение по времени, соответствующее условиям хранения. 79. Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией минимизируется. Для каждого вида продукции устанавливается максимально допустимое время с учетом его состава и установленного порядка хранения. 80. Перед стерилизацией контролируется уровень микробной контаминации. Устанавливается рабочие границы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной контаминации следует количественно определять для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой финишной стерилизации. Если для лекарственных препаратов, подвергаемых финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной контаминации контролируется только через соответствующие интервалы времени согласно графику. В случае систем выпуска по параметрам определение микробной контаминации следует проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости контролируется уровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, подвергают стерилизующей фильтрации по возможности непосредственно перед наполнением. 81. Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условиях стерилизуются и передаются через вмонтированный в стену проходной стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Негорючие газы проходят через фильтры, задерживающие микроорганизмы. 82. Эффективность любого нового процесса подтверждается при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с планом, учитывающим график эксплуатации, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании.