Принципы дозирования лекарств

1. Для выбора режима дозирования лекарственного средства необходимо решить 4 задачи: 1) выбрать путь введения, препарата; 2) определить его суточную дозу; 3) определить разовые дозы при дробном введении препарата или интервалы времени для равномерного дробления суточной дозы; 4) установить длительность курса лечения. Выбор пути введения препарата и проблемы, связанные с поступлением лекарств в системный кровоток, уже были обсуждены. Известные параметры фармакокинетики лекарств позволяют выбрать и оптимальный режим дозирования каждого лекарственного средства.

2. Существуют два принципиально отличающихся метода введения лекарственных средств в организм больного ребенка и взрослого:

- продолжительное введение препарата внутривенно (или другим путем) с постоянной скоростью в течение, например, суток, за которые больной постепенно и равномерно получает суточную дозу лекарственного средства;

- суточная доза дробится, как правило, на равные разовые дозы, которые вводят через одинаковые промежутки времени.

При любом методе введения лекарственных средств их необходимо вводить так, чтобы в организме (в плазме крови) поддерживалась стабильная терапевтическая концентрация. Таким образом, главной целью фармакокинетических расчетов является определение дозы, поддерживающей эту концентрацию. Вначале врач должен выбрать величину необходимой ему терапевтической концентрации в крови больного, а затем рассчитать вводимую дозу и режим введения так, чтобы скорость введения была равна скорости выведения лекарства после достижения терапевтической концентрации в крови. Этот расчет можно провести по формуле:

Режим введения, или поддерживающая доза,

D/∆T = Cl_общ × С_ss

где С_ss – равновесная, стационарная концентрация (от англ. Steady state – устойчивое состояние).

Достигается при скорости элиминации = скорости введения:

C_ss =

Если вещество вводится через рот, а не, внутривенно, то необходимо знать еще величину f его биодоступности. Поясним расчет на примере с теофиллином.

Предположим, что для купирования приступа бронхиальной астмы у данного ребенка 10 лет необходимо постоянное поддерживание в крови концентрации - теофиллина, равной 15 мкг/мл (15 мг/л). Примем, что клиренс теофиллина у 10-летних детей составляет 1,45 мл/(кг×мин). По формуле приведенной выше:

Режим введения =

При этом ребенок за сутки получит 1,3 мг/(кг×ч)×24 ч = 31,2 мг/кг теофиллина. Если ребенок будет получать препарат внутрь, эту величину необходимо разделить на величину биодоступности f. Для теофиллина она составляет 0,9...0,95 (90...95 %). Следует подчеркнуть, что мы поставили задачу создания в крови концентрации теофиллина, близкой к максимальной терапевтической, учитывая, что диапазон терапевтических концентраций составляет 8...20 мкг/мл.

Повторим расчет, поставив задачу создания в крови концентрации теофиллина, близкой к минимальной терапевтической — 10 мкг/мл:

При этом режиме введения препарата 10-летний ребенок получит за 24 ч 0,9 мг/(кг×ч)×24 ч = 21,6 мг/кг теофиллина.

Препарат можно в последнем случае вводить внутривенно капельно со скоростью 0,9 мг (кг×ч), а можно вводить внутривенно струйно (медленно!) в виде дробных доз каждые 2; 4; 6; 8; 12 ч. Разовая доза теофиллина при данном интервале между введениями рассчитывается так: режим введения умножается на интервал между введениями. При интервале 2 ч разовая доза равна 0,9 мг/(кг×ч)×2 ч = 1,8 мг/кг; при интервале 6 ч — 5,4 мг/кг; 8 ч-7,2 мг/кг.

Вполне понятно, что при любом интервале введения разовых доз, которые будут тем больше, чем больше интервал, ребенок получит за сутки одинаковую суточную дозу, а средняя концентрация теофиллина в крови всегда будет составлять выбранную исходно величину (в нашем последнем примере — 10 мкг/мл). Однако чем больше будет интервал между введениями, тем больше будут колебания концентраций препарата в крови. Концентрация после введения может превысить максимальную терапевтическую, а до введения - оказаться ниже минимальной (Рисунок 19).

Рисунок 19. Колебания концентрации теофиллина в плазме крови (С_т).

1 - при постоянном внутривенном капельном введении его со скоростью, рассчитанной по формуле - 0,9 мг/(кг×ч)(21,6 мг/сут); 2 —при дробном введении той же суточной дозы с интервалом 8 ч; 3 — при введении суточной дозы в один прием (интервал. — 24 ч).

В связи с этим врач должен иметь возможность рассчитать, какая максимальная и минимальная концентрация будет создаваться в крови больного при выбранном им режиме введения препарата.

Упрошенный и приблизительный расчет создающейся при дробном введении максимальной и минимальной концентрации можно произвести, используя следующие формулы:

C_ss^max =

где f — биодоступность (при внутривенном введении f = 1); D — суточная доза; эл.фр. (элиминирующая фракция) — часть дозы, элиминирующая из организма в период между введениями; V_d - объем распределения. Легко рассчитать эл. фр., зная t_1/2. Если принять, что t_1/2 теофиллина - равен 6 ч, то за первые 6 ч после введения организм потеряет 50% дозы, за следующие 6 ч — 25%, т.е. за 12 ч потеря составит 75% (50% за первые 6 ч и половина от оставшихся 50 % дозы), за 18 ч-88% (75% за 12 ч и половина от оставшихся 25% дозы), за 24 ч — 94%.

Таким образом, в знаменатель формулы при 6-часовом интервале необходимо поместить число 0,5, так как за это время организм потеряет 50% дозы, а при 24-часовом интервале (см. рисунок 19) — 0,94.

Высчитаем C_ss^max для 24-часового интервала введения теофиллина внутривенно 10-летнему ребенку, воспользовавшись сделанными ранее по формуле расчетами необходимой суточной дозы (21,6 мг/кг) для получения C_ss 10 мкг/мл и приняв, что V_dв этом возрасте равен 0,61 л/кг:

C_ss^max =

Видно, что при выборе 24-часового интервала, когда 1 раз в день вводится вся суточная доза теофиллина, его содержание в крови значительно превышает максимальный терапевтический уровень (20 мг/л) и находится в диапазоне высоких токсических концентраций. Рассчитаем C_ss^maxдля 6-часового интервала (D = 5,4 мг/кг) внутривенного введения теофиллина 10-леnнему ребенку:

C_ss^max =

Подсчитанная С_ss^max при 6-часовом интервале не выходит за рамки терапевтического диапазона концентраций теофиллина (8...20 мг/л).

Минимальная концентрация препарата, создающаяся в крови больного при дробном введении суточной дозы, подсчитывается по формуле:

C_ss^min = C_ss^max × (1 – эл. фр.)

Где (1-эл.фр.) - это часть дозы, остающаяся в организме перед очередным введением.

Понятно, что при 6-часовом интервале между введениями теофиллина остающаяся часть дозы перед очередным введением составит 50 % дозы (см. выше), при 24-часовом интервале — 6% дозы (потеря — 94%). Для 6-часового интервала С_ss^max =18 мг/л × 0,5 = 9 мг/л. Для 24-часового интервала C_ss^min = 37,9 мг/л × 0,06 = 2,27 мг/л.

Сопоставление этих цифр очень наглядно демонстрирует (рисунок 19), что при выборе 6-часового интервала для введения разовых доз теофиллина и C_ss^maxи C_ss^min находятся в пределах терапевтического диапазона концентраций. В то же время при однократном введении суточной дозы (с 24-часовым интервалом) не только С_ss^max находится в диапазон высокотоксических концентраций, но и C_ss^min значительно ниже терапевтического уровня, что делает такой режим дозирования абсолютно нерациональным.

Заключая этот раздел, посвященный ориентировочным расчетам дозирования лекарств в частности поддерживающих доз, для повседневной лечебной практики, следует подчеркнуть два очень важных момента. Во-первых, приведенные выше расчеты части дозы, покидающей организм за интервал времени между введениями, основанные на известной величине t_1/2, свидетельствуют о том, что на освобождение организма от 97...98 % введенной доз; лекарства требуется период времени, равны 5 периодам полувыведения вещества. Очень важно, что такое же время требуется для накопления лекарства в организме и создания плато его концентрации в крови при введении суточной поддерживающей дозы в виде разовых доз или при постоянной внутривенной инфузии (см. рисунок 19). Во-вторых приведенные расчеты C_ss^max и C_ss^min сделаны с допущением, что фармакокинетика лекарственных средств следует законам одночастевой модели и что скорость всасывания намного больше скорости элиминации. Для расчетов в клинических условиях такое допущение вполне приемлемо.

3. В тех случаях, когда необходимо ускорить достижение стабильного терапевтического уровня лекарственного средства в крови (организме), возникает необходимость использования загрузочной (насыщающей) дозы, которая быстро доводит концентрацию лекарства в крови до намеченного терапевтического уровня. Нагрузочная доза равна тому количеству лекарства в организме, которое может создать требуемую терапевтическую концентрацию в плазме крови:

D_загр = C_ss × V_d

Для приводившегося выше примера с введением теофиллина 10-летнему ребенку нагрузочная доза составит (при C_ss = 10 мг/л и V_d= 0,6 л/кг): 10 мг/л × 0,6 л/кг = 6 мг/кг; при С_ss =18 мг/л: D_загр =18 мг/л × 0,6 л/кг = 10,8 мг/кг.

При назначении многих лекарственных средств загрузочная доза может быть введена за один раз, если игнорировать процесс распределения вещества, кинетика которого следует законам двухчастевой модели. Во многих случаях использования загрузочных доз такой по ход возможен, однако он может привести к плохим для больного последствиям, если распределение препарата происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь Особенно это касается внутривенного введения лекарств, когда создающаяся концентрация оказывается значительно выше терапевтической, несмотря на правильный расчет загрузочной дозы. В связи с этим введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным: например, загрузочную дозу теофиллина вводят в течение 20-30 мин. Иногда нагрузочную дозу для предупреждения интоксикации дробят на несколько приемов или введений, как при назначении сердечных гликозидов.

4. Корректировка режима дозирования лекарства для данного больного может потребоваться либо тогда, когда всасывание лекарственного вещества у больного отличается от такового в популяции, либо когда объем распределения или клиренс препарата у него существенно иной, чем в «типичном» случае. В подобных ситуациях необходим расчет или измерение объема распределения и клиренса лекарства у больного, а затем корректировка режима введения.

Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной фарма-кокинетической модели (рис. 1.10). В этой модели организм представляют в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер этой модели называется центральной и представляет плазму крови и хорошо перфузируемые органы (сер­дце, печень, почки, легкие), а другая, называемая периферической, представляет

плохо перфузируемые ткани (кожу, жировую, мышечную ткани). Вещество вво­дят в центральную камеру, где оно мгновенно и равномерно распределяется и от­куда затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как фаза распределения, или α-фаза. Затем вещество перераспределяется из перифе­рической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется пара­метром, который называется периодом полураспределения - t_1/2(X, а характеристи­кой β-фазы является собственно период полуэлиминации, обозначаемый как t_1/2g (рис. 1.11). Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэли­минации, так как вещество распределяется из центральной камеры в перифери­ческую быстрее, чем элиминируется.

Оптимизация дозирования лекарственных веществ

Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо по­стоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационар­ная концентрация (C_ss, С steady-state). Стационарная концентрация устанавлива­ется при достижении равновесия между процессом поступления вещества в сис­темный кровоток и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости элиминации). Наиболее простым способом достижения стационарной концентрации является внутривенное капельное введение (рис. 1.12). При внут­ривенном капельном введении величина C_ss зависит от скорости введения веще­ства, которую можно определить по формуле D/T = С CI.

ЛВ необходимо вводить с такой скоростью, чтобы поддерживать его терапев­тическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических концен­траций (рис. 1.13). Нижняя граница этого диапазона — минимальная эффектив­ная концентрация (С™^п, ниже этой концентрации вещество не оказывает необходимого действия), верхняя граница - максимальная безопасная концент­рация (С™\ выше которой находится область токсических концентраций). Обыч­но поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т.е. среднюю тера­певтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних терапевтических концентраций лекарственных веществ приводятся в справочной литературе.

Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через период полуэлиминации достигается 50%, через 2 периода полуэлиминации - 75% и через 3,3 периода — 90% от стационарного уровня вещества в крови. Поэтому при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, в особенности если вещество имеет достаточно большой период полуэлиминации, вначале вводят большую нагрузочную дозу препарата (для достижения стационарной терапевтической кон­центрации), а затем вещество вводят инфузионно с определенной скоростью для поддержания стационарной концентрации. Однако чаще всего вещества назна­чают отдельными дозами через определенные интервалы времени (наиболее час­то вещества назначают внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, при­чем эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, которая обеспечи­вает быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, которые должны обеспе­чить лишь небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня (рис. 1.14). Нагрузочную и поддер­живающую дозы ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам, в которых использованы фармакокинетические параметры, пред­ставленные в этом разделе: объем распределения, период полуэлиминации и др. При введении веществ внутрь учитывается степень всасывания ЛВ из желу­дочно-кишечного тракта, которую характеризует такой параметр, как био­доступность (часть введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока).