Лекарственные взаимодействия. Линезолид в растворе для инфузий несовместим с цефтриаксоном
Линезолид в растворе для инфузий несовместим с цефтриаксоном, амфотерицином В, диазепамом, пентамидином, фенитоином, эритромицином и ко-тримоксазолом.
Линезолид является слабым обратимым ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов может приводить к умеренному усилению прессорного эффекта допамина, псевдоэфедрина и фенилпропаноламина.
Такова характеристика основных групп антибиотиков. Мы сознательно на останавливались на таких АБ, как ко-тримоксазол, рифампицин, хлорамфеникол и др., поскольку их применение в настоящий день ограничено их токсичностью и наличием более эффективных и безопасных ЛС.
Гораздо более важным является тактика выбора АБ и тактика самой АБТ. Основные положения этих вопросов будут рассмотрены ниже на примере инфекций дыхательных путей и мочевыводящих путей, как как самых частых в практике терапевта.
Тактика антибактериальной терапии при амбулаторных
Заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей
Инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, относятся к наиболее частым заболеваниям человека. Большая часть этих инфекций встречается в амбулаторной практике, т.е. относится к внебольничным. Они имеют важное значение не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте, так как характеризуются высокой частотой как у детей, так и у взрослых, приводят к ограничению трудоспособности, являются частой причиной госпитализации и возникновения хронических воспалительных заболеваний. Кроме того, наибольшая частота назначаемых антибиотиков приходится на амбулаторную практику и в этой связи необходимо учитывать их влияние на экологию и эпидемиологию микробной резистентности. Хотя проблемы резистентности микроорганизмов специалисты ранее обычно обсуждали в аспекте госпитальных инфекций, тенденции 90-х годов прошлого столетия заставили обратить внимание на проблему резистентности в популяции как результата широкого, иногда чрезмерного использования антибактериальных препаратов. Примером может служить глобальный рост резистентности S.pneumoniae к пенициллину и многим антибиотикам других групп, пиогенного стрептококка к макролидам, кишечной палочки к ампициллину и ко-тримоксазолу, гонококков к бензилпенициллину.
Чаще всего, в основе антибактериальной терапии лежит эмпирический выбор. Но при этом надо помнить, что эмпирическая терапия должна базироваться на сведениях, полученных в проспективных исследованиях. Планируя эмпирическую антибиотикотерапию, врач должен задать себе следующие вопросы.
Является ли данное заболевание инфекционным или оно другой природы?
1. Если заболевание инфекционное, то является ли его возбудителем бактерия или другой инфекционный агент (АБ действуют только на бактериальных возбудителей)?
2. Если заболевание вызвано бактериальной флорой, то какой наиболее вероятный возбудитель мог вызвать это заболевание?
3.
Таблица 15
Рекомендации по ограничению использования антибиотиков при
Внебольничных респираторных инфекциях
| Заболевания | Примечания |
| Ринит | Преимущественно вирусная этиология |
| Фарингит | Преимущественно вирусная этиология. Антибиотики показаны при бактериальной этиологии – β-гемолитический стрептококк группы А |
| Ларингит | Вирусная этиология |
| Трахеит | Вирусная этиология |
| Острый бронхит | Преимущественно вирусная этиология. В контролируемых исследованиях не установлено преимущество антибиотика по сравнению с плацебо |
| ОРВИ, грипп | Антибиотики не предотвращают развитие бактериальных осложнений вирусных респираторных инфекций |
Таблица 16
Наиболее значимые возбудители внебольничных инфекций
Дыхательных путей
| Тонзиллофарингит | Острый средний отит | Синусит | Обострение ХОБЛ | Пневмония |
| Streptococcus pyogenes Вирусы | Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis | Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis в ассоциации с анаэробами | Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis, у пожилых + Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae | Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae, реже – Staphylococcus aureus Legionella pneumoniae Klebsiella pneumoniae |
Инфекции дыхательных путей являются самыми частыми инфекционными заболеваниями у человека.
Этиология внебольничных респираторных инфекций непосредственно связана с нормальной микрофлорой "не стерильных" верхних отделов дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизующих верхние отделы дыхательных путей, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в нижние дыхательные пути вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Такими типичными бактериальными возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (пневмонии и бронхита) являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, реже встречаются Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенное значение в этиологии имеют атипичные возбудители – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila. Ведущим бактериальным возбудителем тонзиллофарингита является бета-гемолитический стрептококк группы А.
Streptococcus pneumoniae – самый частый возбудитель внебольничной пневмонии, острого среднего отита и синусита у лиц всех возрастных групп (30-50%) и второй по частоте возбудитель обострения ХОБЛ. Наиболее важной проблемой в настоящее время является распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах Западной Европы и США частота устойчивости пневмококков к пенициллину достигает 60%. Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в РБ не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью – 10-20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией β-лактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке – пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибиторзащищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также не активны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколения, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) характеризуются низкой природной активностью (риск клинического и бактериологического неуспеха лечения), в последние годы отмечено увеличение частоты резистентных штаммов. Новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) характеризуются более высокой природной активностью против пневмококков, клинически значимой резистентности нет.
Haemophilus influenzae – ведущий возбудитель обострения ХОБЛ и второй по частоте возбудитель пневмонии (10-20%), особенно у курящих, имеет важное значение при инфекциях ВДП. Высокой природной активностью в отношении гемофильной палочки обладают аминопенициллины, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны. Основной механизм резистентности H.influenzae связан с продукцией β-лактамаз, гидролизующих природные и аминопенициллины. Частота продукции бета-лактамаз гемофильной палочкой, по данным ограниченных исследований в Москве, не превышает 10%.
Moraxella catarrhalis – этиологическая значимость этого микроорганизма при респираторных инфекциях уступает двум первым возбудителям, особых проблем с лечением этих инфекций обычно не возникает. Так как большинство штаммов продуцирует β-лактамазы, незащищенные пенициллины (бензилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) не активны, в то же время высокую природную активность и стабильную клиническую эффективность проявляют защищенные пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, макролиды и ко-тримоксазол.
Streptococcus pyogenes – ведущий бактериальный возбудитель фарингита/тонзиллита. Высокой природной активностью в отношение этого микроорганизма характеризуются β-лактамы, макролиды и линкозамиды. Ранние фторхинолоны характеризуются слабой активностью, новые – высокой, однако их клиническая эффективность и целесообразность применения не установлена. Ко-тримоксазол и тетрациклины проявляют активность in vitro, но клиническая эффективность изучена недостаточно. Устойчивость S.pyogenes к бета-лактамам не встречается, однако клиническая эффективность природных и незащищенных пенициллинов (феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) при стрептококковом тонзиллите/фарингите может уступать защищенным пенициллинам и цефалоспоринам. Это связывают с эффектом ко-патогенов (наличие в ткани миндалин других микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы) и сложностью исполнения пациентами рекомендаций по приему из-за частого дозирования этих антибиотиков. В последние годы отмечается увеличение частоты штаммов пиогенного стрептококка, устойчивого к макролидам и частично к линкозамидам.
Staphylococcus aureus – нечастый возбудитель пневмонии и обострений ХОБЛ (около 5%), однако его значение возрастает у пожилых, больных наркоманией, алкоголизмом, после перенесенного гриппа; ЛС выбора при стафилококковых пневмониях являются оксациллин, также активны амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины, фторхинолоны.
Klebsiella pneumoniae – редкий возбудитель внебольничной пневмонии и обострений ХОБЛ (менее 5%), встречается, как правило, у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, онкопатология и др.). Наиболее высокой природной активностью в отношении этого возбудителя обладают цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны.
Определенное значение в этиологии внебольничной пневмонии имеют также два других микроорганизма, характеризующихся особыми биологическими свойствами – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Точный вклад этих микроорганизмов в этиологическую структуру внебольничной пневмонии определить сложно из-за отсутствия адекватных диагностических методов, однако, по данным крупных эпидемиологическим исследований, на их долю приходится от 8 до 20% случаев заболевания. В отношении этих микроорганизмов клинически неэффективны все β-лактамные антибиотики. Наибольшей природной активностью обладают макролиды, тетрациклины и новые фторхинолоны. Несколько менее активны ранние фторхинолоны.
1. Эффективность каких антибиотиков доказана в рандомизированных клинических исследованиях?
2. Какова наиболее вероятная чувствительность предполагаемого возбудителя к этим антибиотикам?
3. Какие имеются локальные данные о его чувствительности?
Наиболее трудный вопрос – последний, так как в поликлиниках и стационарах нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (но не контаминирующей микрофлоры) к современным АБ. Поэтому приведем общие сведения о чувствительности наиболее вероятных возбудителей инфекций.
Исходя из факта эмпирического назначения АБТ для стартовой терапии В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций в амбулаторной практике обычно рекомендуются аминопенициллины (ампициллин парентерально, амоксициллин внутрь), защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил), макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин), фторхинолоны II поколения (левофлоксцин, моксифлоксацин), при определенных инфекциях могут применяться и другие антибиотики.
Клиническая эффективность всех указанных препаратов примерно одинакова, однако следует критически подходить к оценке их недостатков и ограничений, связанных с их применением.
Важнейшая задача – выбор подобающего антибиотика, если таковой необходим, в каждой конкретной клинической ситуации при внебольничных инфекциях, так как это ведет к уменьшению частоты назначения АБ, более полному излечению больного, к ограничению роста резистентности МО в популяции. Поэтому в настоящее время рекомендации по выбору оптимального антибактериального препарата должны основываться не только на данных клинической эффективности антибиотика, но и учитывать региональные тенденции антибиотикорезистентности, способность препаратов вызывать селекцию резистентных штаммов, фармакодинамические аспекты лечения.
Остановимся на этих АБ более подробно.
Аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин) характеризуются высокой природной активностью в отношении S.pneumoniae (амоксициллин более высокой, чем ампициллин). Аминопенициллины рекомендуются для лечения внебольничных инфекций нижних и верхних дыхательных путей. Аминопенициллины не эффективны при инфекциях дыхательных путей, вызванных S.aureus, K.pneumoniae и атипичными микроорганизмами. Эти ЛС мало- или неэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков.
Амоксициллин/клавуланат и цефуроксим аксетил включены в большинство стандартов лечения внебольничной пневмонии и ХОБЛ ввиду высокой активности против пневмококков, гемофильной палочки, стафилококков, но эти ЛС мало- или неэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков. Амоксициллин/клавуланат в настоящее время рассматривается как один из наиболее надежных антибиотиков при лечении внебольничных респираторных инфекций.
Следует подчеркнуть, что все пенициллины и цефалоспорины не активны в отношении микоплазм и хламидий, поэтому клинически не эффективны при пневмониях, вызванных атипичными МО.
Макролидные антибиотики проявляют высокую природную активность в отношении пневмококков, стафилококков, микоплазмы, хламидий и низкую – в отношении гемофильной палочки. Однако в последние годы отмечается неуклонная тенденция повышения устойчивости пневмококков к макролидам, отмеченная во всех регионах мира. Резистентность пневмококков может ассоциироваться с неуспехом терапии макролидами. Следует отметить, что новые полусинтетические макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин) не имеют преимуществ перед эритромицином в случае устойчивых штаммов пневмококков. Имеются данные, что в отношении эритромицинрезистентных штаммов пневмококка в ряде случаев сохраняют активность 16-членные природные макролиды (спирамицин, мидекамицин). Отношение к макролидам в различных регионах мира не одинаково. Так, в США они рассматриваются (наряду с новыми фторхинолонами) в качастве препаратов выбора для стартовой эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии. В Западной Европе, в Англии, в частности, подобная роль принадлежит β-лактамным антибиотикам. Макролиды безусловно рекомендованы при подозрении на атипичную этиологию пневмонии. При респираторных инфекциях макролиды рассматриваются как альтернативные средства при непереносимости β-лактамных антибиотиков.
Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Однако применение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) при внебольничных респираторных инфекциях ограничено из-за их слабой природной активности в отношении основного возбудителя – S.pneumoniae. Значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) ранних фторхинолонов в отношении пневмококка составляют от 4 до 8 мкг/мл, а их концентрации в бронхолегочной ткани значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии. Поэтому ранние фторхинолоны не могут быть рекомендованы в качестве препарата выбора для стартовой терапии внебольничной пневмонии.
Перспективы лечения внебольничной пневмонии связаны с появлением новых (респираторных) фторхинолонов, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S.pneumoniae. Новые фторхинолоны по активности в отношении грамотрицательных бактерий не уступают ранним фторхинолонам. Исключение составляет Pseudomonas aeruginosa. Наиболее высокой активностью против P.aeruginosa обладает ципрофлоксацин: МПК90 составляет 0,5-2 мг/л, у новых фторхинолонов активность ниже (значения МПК90 для левофлоксацина и моксифлоксацина составляют 4-32 мг/л). Против грамотрицательных анаэробных бактерий некоторые препараты нового поколения (гатифлоксацин, моксифлоксацин) проявляют высокую активность.
Новые фторхинолоны проявляют существенно более высокую активность в отношении грамположительных бактерий – наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей, прежде всего пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина – в 4-16 раз. Важно, что новые фторхинолоны сохраняют активность в отношении штаммов S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и ранним фторхинолонам.
Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем ранние фторхинолоны – умеренной, а новые – высокой (сравнимой с активностью доксициклина и эритромицина).
Ко-тримоксазол характеризуется высокой природной активностью против основных возбудителей респираторных инфекций, однако уровень резистентности некоторых из них (S.pneumoniae, H.influenzae) достаточно высокий, что не позволяет рекомендовать этот препарат при инфекциях дыхательных путей.
Тетрациклины также не являются оптимальными ЛС при внебольничных респираторных инфекциях из-за высокого уровня резистентности S.pneumoniae; их назначение следует ограничить только случаями инфекций нижних дыхательных путей, вызванных хламидиями или микоплазмой.
Следует подчеркнуть, что назначение некоторых антибиотиков, практикующееся в современной амбулаторной практике при внебольничных респираторных инфекциях, должно быть исключено. К таким препаратам относится гентамицин (не активен против S.pneumoniae, токсичен), ампиокс (нерациональная комбинация антибиотиков, дозы входящих в его состав ампициллина и оксициллина намного ниже терапевтических), пероральные цефалоспорины I поколения (цефалексин, цефадроксил – не активны против H.influenzae; применение их возможно только в случае стрептококкового фарингита), пероральные цефалоспорины III поколения (цефтибутен, цефиксим – низкая активность против S.pneumoniae).
При инфекциях нижних дыхательных путей в амбулаторной практике иногда встречаются клинические ситуации, требующие особых подходов к выбору антибиотика. Хотя эти ситуации нечасты, ошибки в назначении антибактериальной терапии могут сопровождаться фатальными последствиями. Различия в выборе антибиотиков в этих случаях объясняются превалированием в этиологии не совсем типичных для данных инфекций возбудителей.
Таблица 17