М-холиноблокаторы растительного происхождения
Применение М-холиноблокаторов в медицинской практике началось с препаратов растительного происхождения.
АТРОПИН— алкалоид, смесь фармакологически активного l-гиосциамина и инертного d-гиосциамина (в процессе выделения оба изомера смешиваются с образованием оптически неактивного атропина).
Гиосциамин образуется в растениях семейства пасленовых — ягодах и корнях красавки, семенах дурмана, листьях и корнях белены. Карл Линней назвал красавку Atropa Belladonnae. Название Atropa дано в честь древнегреческой богини судьбы — мойры Атропос (Неотвратимая), перерезавшей нити жизни. Итальянское слово Belladonna переводится как «красивая женщина» и отражает обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаз сок красавки, так как широкий блестящий зрачок считался признаком красоты (в настоящее время атропин с аналогичной целью используют фотомодели).
В 1831 г. Мейн выделил атропин из растений. В 1867 г. было установлено, что атропин блокирует действие блуждающего нерва на сердце.
Атропин представляет собой эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Тропин проявляет свойства слабого М-холиномиметика, присоединение липофильного фрагмента троповой кислоты создает сильный М-холиноблокатор. Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр М-холинорецепторов, а также связывается с другими участками этих рецепторов.
СКОПОЛАМИН— алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры, представляет собой l-гиосцин — эфир аминоспирта скопина (окисленный тропин) и троповой кислоты.
ПЛАТИФИЛЛИН— алкалоид крестовника ромболистного, производное гелиотридана.
Все М-холиноблокаторы растительного происхождения являются третичными аминами и проникают в ЦНС.
М-холиноблокаторы оказывают местное влияние на глаз и резорбтивное действие.
Местное действие на глаз
Атропин, блокируя М3-холинорецепторы, расслабляет круговую мышцу радужки и цилиарную (аккомодационную) мышцу. При этом возникают следующие эффекты:
· расширение зрачков (паралич круговой мышцы и преобладание тонуса ее антагониста — радиальной мышцы);
· светобоязнь (фотофобия);
· повышение внутриглазного давления (затрудняется отток внутриглазной жидкости через угол передней камеры глаза, закрытый утолщенной радужкой);
· паралич аккомодации, искусственная дальнозоркость, или циклоплегия (расслабленная цилиарная мышца натягивает циннову связку и капсулу хрусталика, хрусталик становится плоским и создает четкое изображение на сетчатке от далеко расположенных объектов).
При применении атропина в глазных каплях расширение зрачков (мидриаз) продолжается 7 — 10 дней, паралич аккомодации — 8 — 12 дней. Внутриглазное давление увеличивается у больных глаукомой и людей с мелкой передней камерой. Скополамин действует на глаз сильнее, но менее продолжительно (3 — 5 дней). Платифиллин вызывает умеренный мидриаз на протяжении 5 — 6 ч без сопутствующего паралича аккомодации.
В офтальмологии М-холиноблокаторы применяют для лечения ирита (воспаление радужной оболочки), подбора очков и осмотра глазного дна. При ирите атропин и скополамин вызывают:
· химическую иммобилизацию радужки вследствие расширения зрачков и ослабления их реакции на свет;
· местную анестезию по типу действия кокаина (тропин и скопин близки по химической структуре экгонину);
· уплощение хрусталика с увеличением расстояния между ним и воспаленной радужкой, что предупреждает сращение (задние синехии).
При подборе очков атропин используют для выключения аккомодационной деятельности хрусталика и определения истинной рефракции глаза. Для осмотра глазного дна предпочитают М-холиноблокаторы, вызывающие непродолжительный мидриаз, — платифиллин, гоматропин, тропикамид[6], а также адреномиметики — мезатон, эфедрин. У людей, страдающих болезнью Альцгеймера, тропикамид расширяет зрачки сильнее, чем у здоровых лиц. Это обусловлено гиперчувствительностью М-холинорецепторов и используется с диагностической целью.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием на ЦНС (тонизирует дыхательный центр, возбуждает центр блуждающего нерва). В токсических дозах вызывает беспокойство, раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клонико-тонические судороги.
Скополамин, лучше атропина проникающий через гематоэнцефалический барьер, оказывает седативное, противорвотное и противосудорожное действие, уменьшает двигательные нарушения при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме.
Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением сосудодвигательного центра.
Влияние на периферические М-холинорецепторы
Эффекты атропина зависят от дозы (табл. 22). В первую очередь нарушаются функции, в наибольшей степени зависимые от парасимпатической регуляции.
Таблица 22.Эффекты атропина в зависимости от дозы
| Дозы | Эффекты |
| 0,5 мг | Сухость кожи, незначительная сухость во рту и снижение частоты сердечных сокращений |
| 1 мг | Сухость во рту, жажда, тахикардия, умеренное расширение зрачков |
| 2 мг | Сильная сухость во рту, тахикардия, максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации |
| 5 мг | Выражены вышеперечисленные нарушения, затруднение речи и глотания, беспокойство, расстройство мочеиспускания, угнетение перистальтики желудка и кишечника |
| 10мг и больше | Выражены вышеперечисленные нарушения, пульс частый и слабый, кожа сухая, покрыта сыпью; бред, галлюцинации, делирий; кома |
В малых дозах атропин тормозит отделение секретов потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез (блокада М3-холинорецепторов).
В средних дозах вызывает мидриаз, паралич аккомодации (М3) и тахикардию (М2).
В больших дозах расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря (М3).
В очень больших дозах уменьшает секрецию муцина, пепсина и соляной кислоты в составе желудочного сока (М3).
Атропин повышает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде, улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия выражена на фоне высокого тонуса блуждающего нерва у взрослых людей (прирост на 35 — 40 сокращений в минуту). При низком парасимпатическом тонусе с исходно частым пульсом у детей атропин может не вызывать его дальнейшего учащения.
Скополамин возбуждает сердце сильнее и короче атропина (в течение 30 мин). Оба препарата незначительно повышают систолическое АД и мало влияют на диастолическое АД. Ослабляют сосудорасширяющее влияние ацетилхолина, блокируя внесинаптические М3-холинорецепторы эндотелия.
Платифиллин меньше атропина и скополамина возбуждает сердце и тормозит секреторную активность желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как обладает помимо М-холиноблокирующего действия миотропным спазмолитическим эффектом.