Антипсихотическое действие

Впервый момент применения нейролептики, оказывая глобальный антипсихотический эффект, недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза (страх, агрессию, растерянность, манию), что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии. Затем в течение нескольких дней или недель развивается избирательное антипсихотическое действие, направленное на отдельные симптомы-мишени психоза. При этом нейролептики ослабляют как психопродуктивную, так и отрицательную, дефицитарную симптоматику психозов. Они уменьшают галлюцинации, бредовые идеи, трудности в программировании адекватного поведения, стереотипию (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных выразительности движений). Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное влияние, улучшают познавательную деятельность, уменьшают аутизм (погружение в мир личных переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы), восстанавливают коммуникативные способности, абстрактное мышление.

Для организации психической деятельности большое значение имеют дофаминергические синапсы головного мозга. Функционирует несколько дофаминергических проводящих путей:

· нигростприарная система — аксоны нейронов черной субстанции среднего мозга, образующие синапсы в полосатом теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление информации в кору больших полушарий и моторику;

· мезолимбическая система — путь от среднего мозга к лимбической системе, регулирует эмоционально-мотивационное реагирование;

· мезокортикальная система — проекция от среднего мозга к коре лобной доли, участвует в формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана действий;

· тубероинфундибулярная система — проекция от гипоталамуса к гипофизу, контролирует секрецию пролактина и гормона роста.

Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне рвотного центра, их возбуждение вызывает рвоту.

Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической и мезокортикальной систем. В дофаминергических синапсах увеличивается выброс дофамина пресинаптическими окончаниями, снижаются его нейрональный захват и окисление в норадреналин (уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы). Гиперфункция дофаминергических синапсов хвостатого ядра нарушает селекцию информации, направляемой в кору (в норме ростральные ядра этого базального ганглия пропускают в кору только существенную информацию и угашают помехообразную). Происходит затопление сознания второстепенной информацией с расстройством адекватного реагирования, внимания и восприятия. Накопление дофамина в вентральных ядрах хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам. Повышенная возбудимость дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.

Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с дофамином и по конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина, преимущественно D₂-рецепторы (для клинического улучшения необходима блокада примерно 70 % рецепторов). Производные тиоксантена наряду с D₂-рецепторами блокируют D₁-рецепторы. За разработку в 1960-е гг. дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.

Как известно, D₁-рецепторы нигростриарной системы активируют аденилатциклазу, что повышает продукцию цАМФ. D₂-рецепторы, наоборот, ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ; увеличивают выход ионов калия из нейронов, и снижают проницаемость кальциевых каналов. Эти рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях, гипоталамусе, передней доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра. D₃- и D₄-рецепторы имеют пресинаптическую локализацию в различных отделах головного мозга.

Блокада нейролептиками перевозбужденных рецепторов дофамина подавляет повышенную активность лимбической системы, восстанавливает способность хвостатого ядра угашать помехообразную информацию и регулировать произвольные движения. Следует учитывать длительность блокады D₂-рецепторов дофамина. При этом, чем короче блокада, тем в большей степени дофамин способен выполнять физиологические функции. Атипичные нейролептики с коротким блокирующим эффектом ослабляют негативную симптоматику психозов. Напротив, аминазин, длительно блокирующий D₂-рецепторы, может вызывать нейролептический синдром.

Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также взаимодействием с рецепторами серотонина. Блокада рецепторов 5-НТ_2Aкоры больших полушарий ослабляет отрицательную дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает познавательные функции и медленноволновой сон. Блокада рецепторов 5-НТ_2С вызывает противотревожный эффект, повышает аппетит. Активация рецепторов 5-HT₁усиливает антипсихотическое действие, уменьшает отрицательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.