Неселективные симпатомиметики
К неселективным симпатомиметикам относятся адреналин, эфедрин и изопреналин.Причем два последних в настоящее время практически не применяются и представляют исключительно исторический интерес.
АДРЕНАЛИН
Фармакодинамика.Стимулирует α, b1 и b2-рецепторы. Влияя на b2-рецепторы гладких мышц бронхов, вызывает бронходилатацию. Воздействуя на b1-адренорецепторы, адреналин оказывает выраженное кардиостимулирующее действие, что неблагоприятно при БА. Активируя £-адренорецепторы сосудов, повышает их тонус, увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, приводя к повышению АД.
Фармакокинетика. Адреналин инактивируется в стенке желудка и кишечника. При подкожном введении всасывание замедлено в связи с сильным местным сосудосуживающим действием. Наиболее эффективно внутримышечное введение, т.к. в сосудах мышц преобладают b2-адренорецепторы, стимуляция которых приводит к расширению сосудов и улучшению всасывания адреналина. Бронхорасширяющее действие развивается спустя 3-5 мин и сохраняется в течение 30-40 мин. Адреналин метаболизируется в печени, неактивные метаболиты выводятся почками.
Место в терапии.В настоящее время адреналин используется редко. Его назначают при анафилактических реакциях, лечении острого астматического приступа в случаях, когда b2-агонисты (ингаляционные или парентеральные) недоступны или неэффективны. Однако риск развития НЛР, особенно у пациентов с гипоксией, значительно выше.
Нежелательные реакции. Со стороны ЦНС - тревога, страх, напряженность, беспокойство, головокружение, головная боль, тремор. Со стороны сердечно-сосудистой системы - тахикардия, нарушения ритма, гипертензия, сердечная недостаточность.
Дозировка: внутримышечно, подкожно или внутривенно взрослым 0,1-0,3 мл на одно введение. Повторное введение не ранее, чем через 20-30 мин.
Форма выпуска
Ампулы по 1 мл 0,1% раствора.
Метилксантины
К метилксантинам, применяемым при БА уже на протяжении более 50 лет, относятся природный алкалоид теофиллин(ТФ) и его полусинтетическое производное – аминофиллин.
ТЕОФИЛЛИН
В нашей стране препараты теофиллина и по сей день применяются довольно часто, в то время как за рубежом предпочтение отдают симпатомиметикам и ИГК. Стремление отодвинуть на более поздний срок назначение ТФ объясняется его недостатками - необходимостью в многократном приеме внутрь, резкими колебаниями концентрации в крови, небольшой широтой терапевтического действия, высокой частотой НЛР.
В настоящее время используются две лекарственные формы теофиллина: ЛС быстрого, но короткого действия, которые могут применяться в качестве дополнительных бронходилататоров при неэффективности b2-агонистов, и пролонгированные ЛС с замедленным высвобождением активной субстанции, применяющиеся для профилактики ночных приступов БА.
Фармакодинамика
Механизм действия.Бронходилатирующий эффект ТФ обусловлен несколькими механизмами: угнетением фосфодиэстеразы (рост концентрации цАМФ в миофибриллах); снижением содержания ионов кальция в цитоплазме (захват митохондриями); ингибированием продукции простагландинов и высвобождения гистамина; повышением чувствительности b2-адренорецепторов; усилением образования адреналина; взаимодействием с пуриновыми рецепторами (конкуренция с аденозином). Показано, что аденозиновый антагонизм может иметь отношение к некоторым НЛР ТФ, таким как сердечные аритмии, гиперсекреция желудочного сока, гастроэзофагальный рефлюкс.
Влияние на бронхолегочную систему.ТФ снижает мышечный тонус бронхов, повышает сократительную способность диафрагмы и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Увеличивается мукоцилиарный транспорт, нормализуется газовый состав крови, увеличивается сродство гемоглобина к кислороду.
Выраженность бронходилатирующего эффекта ТФ зависит от концентрации препарата в сыворотке крови:
< 5 мкг/мл минимальный (как правило, клинически незначимый) эффект;
10-20 мкг/мл отчетливый терапевтический эффект;
15-20 мкг/мл, наряду с терапевтическим эффектом могут отмечаться НЛР.
Установлено, что при провокации аллергеном ТФ оказывает слабый эффект в отношении немедленной астматической реакции, но при этом значительно ослабляет позднюю астматическую реакцию (через 6-14 ч после ингаляции аллергена). У пациентов с ночной БА при приеме одной вечерней дозы ТФ отчетливо наблюдается подавление ночного повышения гиперреактивности бронхов
Влияние на сердечно-сосудистую систему.ТФ увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, повышает сердечный выброс. Благодаря вазодилатирующему действию увеличивается коронарный кровоток, улучшается кровоснабжение почек, и, как следствие, отмечается умеренный диуретический эффект. В то же время ТФ повышает сопротивление мозговых сосудов с одновременным уменьшением их кровенаполнения и церебральной оксигенации, что сопровождается снижением внутричерепного давления. У больных с ХОБЛ и легочной гипертензией ТФ вызывает снижение давления в системе легочной артерии, уменьшают нагрузку на правый желудочек, что ведет к уменьшению содержания СО2 в крови и увеличению ее оксигенации.
Влияние на ЖКТ.ТФ снижает моторику кишечника, расслабляет пищеводный сфинктер, что провоцирует гастроэзофагальный рефлюкс. Кроме того, усиливается секреция гастрина и соляной кислоты.
Влияние на мочевыделительную систему.Улучшается почечный кровоток и увеличивается количество первичной мочи. Несколько подавляется реабсорбция натрия в проксимальных и дистальных канальцах.
Фармакокинетика
ТФ удовлетворительно всасывается в ЖКТ. Максимальный эффект при пероральном приеме развивается через 2 ч и продолжается до 4-6 ч. При внутривенном введении эффект развивается в течение 30 мин. При в/м введении ТФ частично выпадает в осадок в тканях, в результате чего развивается болезненность в месте введения, а всасывание осуществляется медленно и непостоянно. Хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Метаболизм осуществляется в печени с участием микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450. У новорожденных около 50% введенной дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде, что связано с недостаточной активностью ферментов печени.
Нелекарственные факторы, влияющие на фармакокинетику:
возрастные особенности. У новорожденных отмечена низкая скорость метаболизма и элиминации ТФ. С возрастом клиренс увеличивается и к 4 годам значительно превышает таковой у взрослых. У детей старшего возраста и у взрослых почечная экскреция неизмененного ТФ составляет всего 10 %. Период полувыведения у новорожденных составляет 30 ч, у детей 1-6 лет - около 3 ч, 6-12 лет - приблизительно 6 ч.
пол. У мужчин клиренс ТФ на 20-30 % выше, чем у женщин.
курение. У курящих клиренс ТФ в 2 раза выше, чем у некурящих, что связано с индукцией цитохрома Р-450. Период полувыведения укорачивается. Поэтому дозы и кратность введения ТФ у курильщиков должны быть значительно больше.
патологические состояния:
- сердечная недостаточность: снижение клиренса ТФ; цирроз печени, гепатит: удлинение периода полувыведения и увеличение объема распределения ТФ;
- гипопротеинемия: увеличение концентрации ТФ в крови;
- гипертиреоз: увеличение скорости элиминации ТФ в 4 раза;
- гипотиреоз: уменьшение скорости элиминации ТФ в 1,5 раза;
- лихорадка: замедление выведения ТФ;
- грипп: значительное увеличение периода полувыведения, связанное с инактивацией системы цитохрома Р-450 интерфероном, продукция которого усиливается при гриппе.
5. Характер пищи:
- высокое содержание белков и жиров: ускорение метаболизма ТФ;
- высокое содержание углеводов: замедление метаболизма ТФ.
6. Время суток:
- в ночное время замедляется всасывание и ускоряется элиминация ТФ.