Нарушение промежутка между курсами ухудшает результаты лечения
• Запомните обязательно!
Интересны между курсами химиотерапии не должны превышать 3-4 недели.
В процессе лечения клетки опухоли приобретают устойчивость к применяемым лекарственным препаратам, но могут оказаться чувствительными к лекарствам следующей линии.
Линии химиотерапии — последовательно назначаемые комбинации препаратов. Препараты каждой следующей линии назначают при возникновении устойчивости или появлении рецидива после лечения по предыдущей схеме.
Смена препаратов нередко позволяет продлить ремиссию и повысить эффективность лечения.
© В процессе и после окончания химиотерапии необходимо тщательное наблюдение за больными. Больного следует проинформировать о возможных побочных влияниях используемых препаратов, о ранних клинических признаках интоксикации и профилактических мерах, которые ему лично нужно предпринимать.
Регулярно следует производить общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов. Периодичность исследования зависит от особенностей токсического действия препаратов. Обычно достаточно еженедельного исследования, но некоторые схемы химиотерапии требуют анализа крови перед каждым введением препарата. При использовании препаратов с отсроченным миелотоксическим эффектом исследование крови следует проводить не только в процессе лечения, ной на протяжении 3-6 недель после его завершения.
Для суждения о побочных влияниях на внутренние органы необходимы исследования мочи, биохимические анализы крови, электрокардиография и другие исследования.
Классификация химиопрепаратов
Используемые противоопухолевые препараты синтезированы искусственным путем или имеют природное происхождение. По механизму влияния на клетку и происхождению они делятся на группы:
алкилирующие препараты, антиметаболиты,
антибиотики, О растительные препараты, © прочие.
О Алкилирующие препараты.Реагируют с ДНК, обладают цитостатическим действием, используются не только в качестве противоопухолевых средств, но и иммунодепрессантов.
Для справки
Реакция алкилирования — химическая реакция, при которой в молекулах органических соединений атом водорода замещается одновалентным радикалом углеводородов жирного ряда (алкилы).
Алкилирующие средства - наиболее многочисленная группа химиопрепаратов.
К ним относятся циклофосфамид, сарколизин, тиофосфамид, ифосфамид, производные платины и нитрозомочевины, и многие другие.
Препараты этой группы характеризуются местно раздражающим действием, поэтому многие из них вводятся внутривенно. Воздействуют на желудочно-кишечный тракт, гемопоэз, иногда проявляют нефро- и нейротоксичность. Некоторые из препаратов мутагенны и тератогенны.
Различают несколько подгрупп алкилирующих препаратов со специфическими свойствами. Одну из подгрупп составляют производные платины.
Производные платины.
Препараты цисплатин и карбоплатин используются при лечении многих опухолей в комбинациях первой линии.
Цисплатин - высоко активный, но токсичный препарат. Кроме угнетения миэлопоэза и токсического воздействия на пищеварительный тракт, характеризуется нефро-, ото- и нейротоксичностью.
Карбоплатин действует мягче, легче переносится больными. Производное платины нового поколения - оксалиплатин хорошо переносится, нефро- и ототоксичностью не обладает, но отличается от цисплатина спектром активности.
Производные нитрозомочевиныиспользуются при меланоме (кармустин, ломустин, араноза, мюстофоран), раке поджелудочной железы (стрептозотоцин), лимфомах, раке легкого и др.
Препараты этой группы растворимы в липидах, поэтому проникают через гематоэнцефалический барьер и применяются при опухолях ЦНС и метастазах в головной мозг (мюстофоран, нидран). Характеризуются отсроченным токсическим влиянием на гемопоэз, наступающим через 6-8 недель после лечения. Поэтому контроль за показателями крови должен осуществляться на протяжении не менее двух месяцев после окончания лечения.
Антиметаболитыпредставляют собой вещества, сходные по химической структуре с естественными продуктами внутриклеточного обмена (метаболитами). Антиметаболиты ингибируют или прекращают физиологические реакции с участием метаболитов. Нарушают синтез пуринов, пиримидина, тимидиновой кислоты и др.
В клинике широко используются давно известные препараты метотрексат, 5-фторурацил, фторафур, меркаптопурин. Из новых препаратов перспективны гемцитабин, UFT, капецитабин, томудекс и др.
Противоопухолевые антибиотики.Представляют собой продукты жизнедеятельности различных грибов. Из пятнадцати разрешенных к применению антибиотиков часто используются доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, блеомицин, дактиномицин, митоксантрон.
Для справки
Антибиотики подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне матрицы ДНК. Образуют с ДНК комплексы, препятствующие действию ферментов.
Наиболее широкое применение находит антрациклиновый антибиотик доксорубицин (адриамицин). Он применяется при большинстве злокачественных новообразований, в том числе при раке молочной железы, легкого, пищевода, печени, щитовидной железы, опухолях мочевыводящей и женской половой системы, костных и мягкотканных саркомах, гемобластозах.
Наряду с токсическим воздействием на гемопоэз и желудочно-кишечный тракт характеризуется свойственной антрациклиновым антибиотикам кардиотоксичностью. При попадании под кожу вызывает некрозы.
• Препараты растительного происхожденияполучены из барвинка розового (винбластин, винкристин, навелъбин и виндезин), безвременника {колхамин), подофиллотоксина (этопозид), произрастающего в Китае кустарника Camtotheca {иринотекан и топотекан), коры тихоокеанского (таксол) и европейского {таксотер) тиса.
Препараты этой группы на протяжении многих лет интенсивно изучаются. Используются в качестве препаратов первой и последующих линий при многих опухолях.
Наибольший интерес в настоящее время вызывают таксаны. Оба препарата - таксол и таксотер блокируют процесс деления клеток, задерживая его в фазах премитоза и митоза. Применяются при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого, опухолях головы и шеи.
Для справки
Паклитаксел (таксол) — первый препарат из группы таксанов. Вызывает полимеризацию тубулина, стимулируя тем самым сборку дефектных микротрубочек и задерживая фазы премитоза и митоза. Наиболее эффективен при раке молочной железы, яичников и немелкоклеточном раке легкого, при которых используется в качестве препаратов 1-ой и 2-ой линий лечения. Основным видом токсичности является лейкопения. Возможны тяжелые реакции гиперчувствительности с приливом крови к лицу, одышкой, зудом. В связи с этим перед введением необходима премедикация кортикостероидами, циметидином и др.
Для справки
Доцетаксел (таксотер) по механизму действия идентичен таксолу. Показан при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, эффективен при раке яичника, желудка, злокачественных опухолях головы и шеи. Побочные реакции: нейтропения, умеренно выраженные тошнота, рвота, стоматит. Возможна гиперчувствительность, поэтому необходима премедикация глюкокортикоидами.
Химиопрепараты и клеточный цикл.В зависимости от механизма действия химиопрепараты оказывают неодинаковое по выраженности влияние на клетки, находящиеся в различных фазах митотического цикла.
Препараты, оказывающие влияние на клетки в определенной фазе клеточного цикла называют фазоспецифичными, однако действие многих не ограничивается одной фазой. Свойство препаратов воздействовать на клетки, находящиеся в определенных фазах клеточного цикла учитывают при подборе комбинаций лекарств и при сочетании химиотерапии с лучевым лечением.
Новые направления.В последние годы на базе представлений о молекулярных механизмах канцерогенеза создаются химиопрепараты новых поколений, целенаправленно ликвидирующие определенные молекулярные повреждения в клетках. Такие препараты получили название таргетных (от англ.: target — цель, мишень). На разных этапах изучения находятся более 300 новых лекарств. Некоторые из них уже используются в клинике, другие проходят предклинические и клинические испытания.
Для справки
Разработка новых препаратов — продолжительный многоэтапный процесс. Он занимает 10-12 лет и проводится по строгой схеме в 3 фазы.
В третьей фазе по единой методике проводят многоцентровые исследования. Результаты сравнивают с эффективностью лечения контрольной группы больных по оптимальной из известных схем. Исследования проводят строго на добровольной основе в компетентных медицинских учреждениях. Список их в России утверждает МЗ РФ. Порядок исследования и контроль за его проведением в исследовательских учреждениях регламентируют комитеты по этике.
На пролиферацию опухолевых клеток стимулирующее влияние оказывают факторы роста, продуцируемые организмом больного. Созданы препараты, способные блокировать клеточные рецепторы, препятствуя их связыванию с факторами роста. К таким препаратам относится сурамин, эффективный при раке предстательной железы и яичников.
В функционировании рецепторов важную роль играет фермент тирозинкиназа С. Проходят клинические испытания химические соединения, ингибирующие действие этого фермента. Одно из них — гливек (иматиниб), ингибирующий фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, утвержден для лечения хронического миелолейкоза в качестве препарата второй линии. Иматиниб также оказался высоко эффективным при стромальных опухолях (один из вариантов лейомиосарком) желудочно-кишечного тракта.
Исследования ведутся и в других направлениях. Созданы препараты, прерывающие передачу сигналов от тирозинкиназных рецепторов в ядро клетки, блокирующие синтез белков онкогенами, подавляющие ангиогенез в опухоли, заменяющие поврежденные супрессорные гены, в том числе ген р53.
• Весьма перспективным направлением может оказаться клиническое использование противоопухолевых препаратов в сверхмалых дозах (в миллионы раз меньше терапевтических).
Парадоксальный факт лечебного воздействия сверхмалых доз лекарственных препаратов в эксперименте обнаружен в Институте биохимической физики РАН в 1983 г. и подтвержден в других исследовательских учреждениях. Выяснилось, что у подопытных животных сверхмалые дозы доксору-бицина обладают противоопухолевой активностью близкой к активности терапевтической дозы. При повышении дозы активность препарата исчезает и появляется вновь при применении терапевтических доз.
Подтверждение указанной закономерности в клинике приведет к резкому снижению стоимости лекарств и может коренным образом изменить систему лечения онкологических больных.