Адренергические синапсы
Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост, продолговатый мозг) и в симпатических ганглиях.
Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений постганглионарных симпатических волокон.
Медиатор адренергических синапсов — норадреналин. Его предшественник в биосинтезе дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов, так как содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца.
Синаптические пузырьки в адренергических синапсах имеют под электронным микроскопом гранулярное строение, и поэтому получили название гранулы.
В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.
Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания. В их цитоплазме он включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза. Затем декарбоксилаза ароматических L-аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы. На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при участии дофамин-β-гидроксилазы.
В мозговом слое надпочечников норадреналин подвергается метилированию в гормон адреналин под влиянием N-метилтрансферазы (донатор метальных групп — S-аденозилметионин). Образование адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-β-гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.
| ТИРОЗИН | |
| ↓ | Тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа). Кофактор — тетрагидроптерин |
| ДОФА | |
| ↓ | Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот. Кофактор — пиридоксальфосфат |
| ДОФАМИН | |
| ↓ | Дофамин-β-гидроксилаза Кофактор — аскорбат |
| НОРАДРЕНАЛИН | |
| ↓ | Фeнилэтaнoлaмин-N-мeтилтpaнcфepaзa. Кофактор — S-аденозилметионин |
| АДРЕНАЛИН |
После диссоциации комплексов норадреналин — адренорецептор медиатор инактивируется при участии ряда механизмов:
· нейрональный захват (захват-1) — активный транспорт вначале через пресинаптическую мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием АТФ-зависимой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в цитоплазму выходят 2 протона);
· кстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и гладкими мышцами сосудов;
· инактивация ферментами.
80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 10% подвергается экстранейрональному захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина. Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.
Ферменты инактивации катехоламинов — моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах, осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.
Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метальной группы к гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в 200 — 2000 раз (по разным тестам) менее активны, чем норадреналин и адреналин.
Адренорецепторы
В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов. a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина (изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют на норадреналин.
Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах, не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы 1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2. Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и адреналином.
Адренорецепторы ассоциированы с G-белками. Они связывают катехоламины с помощью кармана, состоящего из высококонсервативных остатков аминокислот, расположенных в середине и во внеклеточной трети гидрофобных трансмембранных спиралей. Аминогруппа катехоламинов устанавливает ионную связь с карбоксилом аспарагиновой кислоты в 3-м трансмембранном домене. Гидроксилы катехола образуют водородную связь с остатками серина в 5-м и 7-м доменах, что необходимо для активации адренорецепторов.
Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам, физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.
Постсинаптические a1-адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a1-адренорецепторы, открывая кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты возбуждения a1-адренорецепторов следующие:
· сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros — темный, неясный);
· сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;
· повышение АД;
· сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;
· сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;
· уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.
Таблица 13.Адренорецепторы и их эффекторные системы
| Адренорецепторы | G-белки | Эффекторный механизм |
| a1 | Gq Gq Gq, Gi/Gо Gq | ↑ фосфолипазы С ↑ фосфолипазы D ↑ фосфолипазы А2 ↑ Са2+-каналов |
| a2 | Gi Gi Gо Gi/Gо | ↓ аденилатциклазы ↑ К+-каналов ↓Са2+-каналов (L. и N) ↑ фосфолипаз С и А2 |
| β1 | Gs | ↑ аденилатциклазы ↑ Са2+-каналов (L) |
| β2 | Gs | ↑ аденилатциклазы |
Таблица 14.Адренорецепторы
| Рецептор | Агонисты | Антагонисты | Локализация | Функции |
| a1 | А ≥ НА >> И Мезатон | Празозин | Гладкие мышцы сосудов, мочеполовой системы | Сокращение |
| Гладкие мышцы пищеварительного тракта | Расслабление | |||
| Сердце | Повышение сократимости, аритмия | |||
| a2 | А ≥ НА>> И Клофелин | Йохимбин | Нервные окончания | Уменьшение выделения НА |
| β-Клетки островков поджелудочной железы | Уменьшение секреции инсулина | |||
| Тромбоциты | Агрегация | |||
| Гладкие мышцы сосудов | Сокращение | |||
| β1 | И > А = НА | Атенолол Метопролол | Сердце | Тахикардия, повышение проводимости и сократимости |
| Юкстагломерулярный аппарат почек | Секреция ренина | |||
| Жировая ткань | Липолиз | |||
| β 2 | И > А >> НА Сальбутамол | Бутоксамин | Нервные окончания | Повышение выделения НА |
| Гладкие мышцы | Расслабление | |||
| Скелетные мышцы | Гликогенолиз, вход К+ | |||
| Печень | Гликогенолиз, гликонеогенез |
Примечание. А — адреналин, НА — норадреналин, И — изадрин.
Таблица 15.Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов
| Эффекторный орган | Адренергическое влияние | Холинергическое влияние (М-холинорецепторы1) | |
| Тип рецептора | изменение функций2 | изменение функций2 | |
| ГЛАЗ | |||
| Радиальная мышца радужки | a1 | Расширение зрачков (мидриаз) ++ | — |
| Круговая мышца радужки | — | — | Сужение зрачков (миоз) +++ |
| Цилиарная мышца | β2 | Расслабление для ясного видения вдали + | Сокращение для ясного видения вблизи +++ |
| СЛЕЗНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ | a | Повышение секреторной функции + | Повышение секреторной функции +++ |
| СЕРДЦЕ3 | |||
| Синусный узел | β1,2 | Тахикардия ++ | Брадикардия +++ Вагусная остановка сердца |
| Предсердия | β1,2 | Повышение сократимости и скорости проведения потенциала действия ++ | Уменьшение сократимости, укорочение потенциала действия ++ |
| Атриовентрикулярный узел | β1,2 | Повышение автоматизма и проводимости ++ | Уменьшение проводимости, атриовентрикулярная блокада +++ |
| Система Гиса-Пуркинье | β1,2 | Повышение автоматизма и проводимости ++ | Действие слабое |
| Желудочки | β1,2 | Повышение сократимости, скорости проведения потенциала действия и автоматизма +++ | Незначительное уменьшение сократимости |
| АРТЕРИОЛЫ 4 | |||
| Коронарные | a1,2, β2 | Сужение + Расширение ++ | Сужение |
| Кожи и слизистых оболочек | a1,2 | Сужение +++ | — |
| Скелетных мышц | β2 | Расширение +++ | Расширение + |
| Мозговые | a1 | Слабое сужение | — |
| Легочные | a1 β2 | Сужение + Расширение + | — |
| Органов брюшной полости | a1 | Сужение +++ | — |
| Почек | a1 | Сужение +++ | — |
| ВЕНЫ | a1,2 β2 | Сужение ++ Расширение ++ | — |
| ЛЕГКИЕ | |||
| Гладкие мышцы трахеи и бронхов | β2 | Расслабление + | Сокращение ++ |
| Бронхиальные железы | β2 | Уменьшение секреторной функции + | Повышение секреторной функции +++ |
| СЛЮННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ | a1 β | Секреция К+ и воды + Секреция амилазы + | Секреция К+ и воды +++ |
| ЖЕЛУДОК | |||
| Перистальтика и тонус | a1,2, β2 | Уменьшение + | Повышение +++ |
| Сфинктеры | a1 | Сокращение + | Расслабление + |
| Секреция желудочного сока | Уменьшение | Повышение +++ | |
| КИШЕЧНИК | |||
| Перистальтика и тонус | a1,2, β1,2 | Уменьшение + | Повышение +++ |
| Сфинктеры | a1 | Сокращение + | Расслабление + |
| Секреция кишечного сока | a2 | Уменьшение + | Повышение ++ |
| ПЕЧЕНЬ | β2 | Гликогенолиз, гликонеогенез | — |
| ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ И ЖЕЛЧНЫЕ ПРОТОКИ | β2 | Расслабление + | Сокращение + |
| ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА | |||
| Ацинусы | a | Уменьшение секреторной функции + | Повышение секреторной функции +++ |
| β-Клетки островков | a 2 | Уменьшение секреции инсулина ++ | — |
| β2 | Повышение секреции инсулина + | ||
| ПОЧКИ | |||
| Секреция ренина | a1, β1 | Повышение ++ | — |
| МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ | |||
| Мышца дна | β2 | Расслабление + | Сокращение +++ |
| Треугольник и сфинктер | a1 | Сокращение ++ | Расслабление ++ |
| МОЧЕТОЧНИК | |||
| Перистальтика и тонус | a1 | Повышение | Повышение (?) |
| МАТКА | a1β2 | Беременная: сокращение (а1), или расслабление (б2) Небеременная: расслабление (б2) | Сокращение ++ |
| МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ОРГАНЫ | a1 | Эякуляция ++ | Эрекция +++ |
| КАПСУЛА СЕЛЕЗЕНКИ | a1 | Сокращение +++ | — |
| КОЖА | |||
| Пиломоторы | a1 | Сокращение +++ | — |
| Потовые железы | — | — | Повышение секреторной функции |
| СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ | β2 | Повышение сократимости, гликогенолиз, вход К+ | — |
| ЖИРОВАЯ ТКАНЬ | β1 | Липолиз +++ | — |
Примечание. 1 — в гладких мышцах и железах находятся различные типы М-холинорецепторов (преобладают М3), в сердце локализованы М2-холинорецепторы; 2 — степень изменения функций от 1+ до 3+; 3 — в сердце преобладают β1-адренорецепторы; 4 — указаны преобладающие типы адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся сосудорасширяющие рецепторы дофамина.
a2-Адренорецепторы (А, В, С) снижают активность аденилатциклазы.
Постсинаптические a2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, тормозят моторику желудка и кишечника, уменьшают секрецию кишечного сока.
Пресинаптические a2-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи снижают выделение норадреналина из адренергических окончаний при избытке медиатора в синаптической щели (увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы L- и N-типов).
Внесинаптические a2-адренорецепторы вызывают спазм сосудов, подавляют секрецию инсулина и повышают агрегацию тромбоцитов.
β-Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ.
Для постсинаптических β1-адренорецепторовхарактерны следующие эффекты:
· возбуждение сердца — тахикардия, ускорение проведения потенциала действия по проводящей системе, усиление сокращений миокарда, рост потребности в кислороде (β1-адренорецепторы повышают фосфорилирование кальциевых каналов и белка фосфоламбана, прямо открывают кальциевые каналы в миокарде, что сопровождается увеличенным входом ионов кальция и мобилизацией их из саркоплаз-матического ретикулума);
· ослабление моторики кишечника;
· секреция ренина;
· цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо.
Постсинаптические и внесинаптическиеβ2-адренорецепторы расслабляютгладкие мышцы и вызывают гипергликемию. В гладких мышцах цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует киназу легких цепей миозина, что уменьшает чувствительность этого фермента к активирующему действию ионов кальция. Кроме того, β2 адренорецепторы блокируют кальциевые каналы гладких мышц в результате модификации цитоскелета; регулируют экспрессию генов с задержкой апоптоза. Типичные эффекты β2-адренорецепторов следующие:
· расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;
· снижение АД;
· расширение бронхов и уменьшение секреторной функции бронхиальных желез;
· торможение моторики желудка и кишечника;
· расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, беременной и небеременной матки;
· усиление цАМФ-зависимых гликогенолиза и гликонеогенеза в печени, гликогенолиза в скелетных мышцах;
· повышение секреции инсулина.
Таблица 16.Классификация лекарственных средств, влияющих на адренергические синапсы (указаны основные препараты)
| Адреномиметики | ||
| Адреномиметики прямого действия | , β-адреномиметики | адреналин |
| -адреномиметики | норадреналин, мезатон | |
| β-адреномиметики | добутамин, изадрин, орципреналин | |
| β2-адреномиметики | сальбутамол, фенотерол | |
| Адреномиметики непрямого действия | эфедрин | |
| Адреноблокаторы | ||
| Блокаторы адренорецепторов | , β -адрено6локаторы | карведилол, проксодолол |
| -адреноблокаторы | дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, ницерголин, тропафен, фентоламин | |
| 1-адреноблокаторы | празозин, доксазозин | |
| β-адреноблокаторы | анаприлин, надолол, окспренолол, пиндолол | |
| β1-адреноблокаторы | атенолол, метопролол, небиволол | |
| Симпатолитики | октадин, резерпин |
Пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь, стимулируя выделение норадреналина при его дефиците в синаптической щели.
Адренорецепторы имеют сходную последовательность аминокислот (у a1- и a2-адренорецепторов идентичны 30 % аминокислот, у β1и β2-адренорецепторов — 60 %).
В сосудах и внутренних органах расположены a- и β-адренорецепторы различных типов, например, в сосудах легких обнаружено 30% β1-адренорецепторов и 70% β2-адренорецепторов.
Лекция 10
АДРЕНОМИМЕТИКИ
Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения постганглионарных волокон симпатических нервов. Некоторые адреномиметики оказывают влияние на ЦНС.
В 1895 г. Г. Оливер и Э. Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД. В 1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников — адреналин (эпинефрин). В 1910г. Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду адреномиметиков.
Адреномиметики прямого действия являются агонистами a- и β-адренорецепторов. Адреномиметики непрямого действия возбуждают адренорецепторы опосредованно — освобождают норадреналин из пресинаптических окончаний, тормозят нейрональный захват норадреналина, ингибируют МАО.
Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазола.