Применение и особенности действия препаратов
Показания для назначения ноотропных средств следующие:
· олигофрения, детский церебральный паралич, профилактика церебральных нарушений у новорожденных детей из групп повышенного риска;
· атеросклероз мозговых сосудов, дисциркуляторная и гипертоническая энцефалопатия, мозговой инсульт и его последствия;
· мнестические нарушения при алкоголизме, эпилепсии, нейроинфекциях;
· посттравматические острые и хронические поражения головного мозга;
· астения и депрессия у пожилых людей, старческая деменция;
· невротические состояния, тяжелый стресс с переутомлением, нарушением психической и социальной адаптации;
· головокружение;
· коматозные состояния сосудистой, токсической или травматической этиологии.
Таким образом, ноотропные средства обращены к разуму, угасающему либо в связи с патологическими процессами, либо в результате стресса, вызванного физическими, химическими, биологическими и социальными факторами.
Ноотропные средства оказывают лечебное действие только при длительном курсовом применении. Эффективность терапии зависит от возраста пациента: чем он моложе, тем лучше ответ на лечение.
ПИРАЦЕТАМ оказывает стресспротективное и противотревожное действие как лиганд активированных при страхе и тревоге бензодиазепиновых рецепторов. Противотревожный эффект усиливает эмоциональную реактивность в условиях конфликтной ситуации. Таким образом, пирацетам является дневным транквилизатором. Его считают препаратом выбора при экзаменационном стрессе, когда имеют значение ноотропные свойства. При введении пирацетама в вену или мышцы уменьшается угнетение ЦНС у больных, находящихся в состоянии сопора и комы.
АМИНАЛОНснижает частоту сердечных сокращений и АД у больных артериальной гипертензией, ускоряет пробуждение при коме, нормализует уровень глюкозы в крови при гипергликемии, оказывает умеренное противосудорожное действие при эпилепсии.
ФЕНИБУТобладает свойствами слабого дневного транквилизатора с обезболивающей, противосудорожной и миорелаксирующей активностью, потенцирует действие веществ, угнетающих ЦНС. Является агонистом ГАМКв-рецепторов, ингибирует ГАМК-трансаминазу и увеличивает освобождение ГАМК. Фенибут назначают для успокоения возбужденных детей и детей-невротиков, пожилым людям при тревожной суетливости, ночном беспокойстве, расстройствах сна, перед операциями и болезненными диагностическими процедурами, для терапии заикания, тика, спастичности.
ПИКАМИЛОНотличается умеренным противотревожным влиянием со стимулирующим компонентом, значительно улучшает мозговое кровообращение, препятствует прогрессированию атеросклероза, снижает в головном мозге содержание ГАМК и активность ГАМК-трансаминазы.
ПИРИДИТОЛповышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для глюкозы, жирных кислот, уксусной кислоты и аминокислот, стимулирует их окисление и продукцию АТФ в нейронах, снижает образование лактата, создает условия для протекания метаболических процессов без роста потребности в кислороде, а также увеличивает синтез белка и поступление ионов натрия в головной мозг. Под влиянием пиридитола в головном мозге возрастает уровень ацетилхолина, дофамина и серотонина, повышаются количество и чувствительность холинорецепторов и NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, уменьшается гибель холинергических нейронов. Пиридитол является также антагонистом бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных с ГАМКА-рецепторами.
Пиридитол занимает промежуточное положение между ноотропными средствами и психостимуляторами. Он активирует идеаторную и моторную сферы деятельности, увеличивает физическую выносливость, оказывает нейропротективное влияние. Показания к применению пиридитола — дисциркуляторная энцефалопатия, последствия мозгового инсульта и черепно-мозговых травм, неглубокая депрессия, астенические и неврозоподобные расстройства органического происхождения, алкогольная интоксикация. Назначение этого препарата в нейрогеронтологической практике ограничено выраженным психостимулирующим эффектом.
АЦЕФЕН(МЕКЛОФЕНОКСАТА ГИДРОХЛОРИД, ЦЕНТРОФЕНОКСИН) расщепляется в организме с образованием n-хлорфеноксиуксусной кислоты (синтетический аналог ауксина растений) и диметиламиноэтанола (активный антиоксидант). Ацефен оказывает мнемотропное и умеренное психостимулирующее действие, активирует транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, стабилизирует мембраны митохондрий, улучшает окислительное фосфорилирование, синтез АТФ в нейронах, повышает синаптическую передачу нервных импульсов и число холинорецепторов, в эксперименте способствует исчезновению гранул липофусцина (нейроны старых животных мало отличаются от нервных клеток молодых животных). Показан при астении, нарушении интеллекта в старческом возрасте, соматогенных психозах, травмах и сосудистых заболеваниях головного мозга, неврозе навязчивых состояний, диэнцефальном и боковом амиотрофическом синдромах. Диметиламиноэтанол используют в качестве ноотропного средства под названием ДЕАНОЛА АЦЕГЛУМАТ(ДЕМАНОЛ).
ПАНТОГАМ(КИСЛОТА ГОМОПАНТОТЕНОВАЯ) — кальциевая соль D-гомопантотеновой кислоты, у которой фрагмент β-аланина замещен на ГАМК. В норме содержание гомопантотеновой кислоты в головном мозге составляет 0,5 — 1 % от количества ГАМК. Она является резервной формой ГАМК. Для пантогама характерны выраженные противосудорожный и противотревожный эффекты, способность уменьшать реакцию на болевое раздражение. Это ноотропное средство усиливает в головном мозге окисление жирных кислот, окислительное декарбоксилирование a-кетокислот, цикл трикарбоновых кислот, оказывает гипохолестеринемическое действие.
Применение пантогама рекомендуется при невротических состояниях, болезни Паркинсона, некоторых формах эпилепсии, треморе, заикании, энцефалите, детском церебральном параличе, олигофрении, невралгии тройничного нерва. Он не эффективен при лекарственном паркинсонизме, депрессии и хроническом алкоголизме.
Ноотропные средства хорошо переносятся больными. У отдельных пациентов, получающих пирацетам, пикамилон, пиридитол или ацефен, возникают раздражительность, беспокойство, бессонница, тревога, диспепсические нарушения, аллергические реакции. Пирацетам иногда вызывает обострение стенокардии у людей пожилого возраста. Больным сахарным диабетом необходимо учитывать большое количество сахара в составе гранул пирацетама. Прием аминалона может сопровождаться рвотой, чувством жара, колебаниями АД. Ацефен усиливает бред, галлюцинации, тревогу у психических больных, провоцирует аритмию (диметиламиноэтанол выступает как антагонист холина в синтезе ацетилхолина). При лечении пантогамом описан синдром, аналогичный синдрому Рейе (энцефалопатия и жировая дистрофия внутренних органов). Это тяжелое осложнение обусловлено нарушением метаболизма карнитина.
Пирацетам противопоказан при острой почечной недостаточности, сахарном диабете (гранулы), детям до одного года. Пикамилон не назначают на фоне острых и хронических заболеваний почек, пиридитол и ацефен — при психическом возбуждении, нейроинфекциях, эпилепсии и других судорожных состояниях.
Терапия ноотропными средствами нецелесообразна при стойком и значительном нарушении психической деятельности и интеллекта.
АКТОПРОТЕКТОРЫ
Актопротекторы (лат. actus — движение, protectlo — прикрытие) повышают физическую и умственную работоспособность в осложненных условиях. Препарат этой группы — производное меркаптобензимидазола БЕМИТИЛ повышает побуждения, психическую активность и внимание, улучшает мозговое кровообращение. Оказывает сильное противогипоксическое действие, так как снижает потребление кислорода тканями, теплопродукцию, расходование энергетических ресурсов на единицу выполняемой работы, увеличивает сопряженность окислительного фосфорилирования и синтез макроэргических фосфатов. Активирует гликонеогенез, улучшает утилизацию глюкозы мозгом, сердцем и скелетными мышцами, при этом организм очищается от молочной кислоты и аммиака, утилизируемых в глюкозо-лактатном и глюкозо-аланиновом циклах. Стимулирует синтез РНК, белка и регенерацию тканей. Потенцирует эффекты эндогенных антиоксидантных систем — супероксиддисмутазы и каталазы.
Бемитил применяют для терапии заболеваний, сопровождающихся хронической гипоксией, например, при психастении, вестибулярных расстройствах, миокардиодистрофии, остром гепатите, лучевой болезни. Его назначают для быстрого восстановления при интенсивных физических нагрузках в спортивной и производственной медицине. Препарат используют также в качестве стимулятора гуморального и клеточного иммунитета.
У некоторых больных бемитил вызывает диспепсические расстройства, раздражительность и бессонницу, противопоказан при гипогликемии.
Лекция 35
АНАЛЕПТИКИ (ТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)
Аналептики (греч. ana — приставка, означающая движение вверх, lepticos — способный воспринимать) тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Тонизирование — более широкое понятие, чем действие аналептиков. Оно отражает способность любых лекарственных средств нормализовать угнетенные функции.
Современный статус аналептиков низкий, так как они неадекватно повышают потребность головного мозга в кислороде, усугубляют гипоксию нейронов, при длительном применении истощают их функциональные резервы, в больших дозах могут вызывать судороги.
К осторожному введению аналептиков прибегают на доклиническом этапе оказания неотложной помощи, например, при асфиксии новорожденных детей, утоплении, гипотензивных состояниях центрального генеза, в посленаркозном периоде. Аналептики применяют также при динамических расстройствах мозгового кровообращения (обморок), нарушении сердечной деятельности.
Механизм действия аналептиков изучен недостаточно. Препараты этой группы:
· облегчают деполяризацию нейронов, повышая проницаемость натриевых и кальциевых каналов;
· увеличивают лабильность нервных центров и частоту разрядов последействия;
· укорачивают латентный период рефлексов;
· проявляют антагонизм с тормозящими медиаторами ЦНС (бемегрид, коразол и пикротоксин ослабляют действие ГАМК, кофеин — аденозина, стрихнин и секуринин — глицина).
Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе. Они повышают чувствительность нейронов к углекислому газу, ионам водорода, а также к рефлекторным стимулам с каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи.
Аналептики классифицируют согласно механизму их тонизирующего влияния на дыхательный центр.
1. Аналептики — прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра:
· БЕМЕГРИД
· КОФЕИН
· ЭТИМИЗОЛ
· СТРИХНИН
· СЕКУРИНИН
2. Аналептики рефлекторного действия — Н-холиномиметики:
· ЛОБЕЛИИ
· ЦИТИЗИН
3. Аналептики прямого и рефлекторного действия:
· КАМФОРА
· КОРДИАМИН(НИКЕТАМИД)
Аналептики тонизируют дыхательный центр кратковременно (минуты, часы), а их повторное введение истощает функцию дыхательного центра и вызывает судороги. Наибольшую практическую ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффектом и достаточной терапевтической широтой (кофеин, этимизол, камфора, кордиамин).
Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, увеличивают тонус резистивных артериол и емкостных венул, венозный возврат крови в сердце, вторично повышают сердечный выброс. Кофеин и камфора прямо активируют сердечную деятельность.
Бемегрид, камфора и кордиамин обладают пробуждающим антинаркотическим влиянием. Они уменьшают глубину угнетения ЦНС, проясняют сознание, улучшают координацию движений. Пробуждающий эффект развивается толькр в тех случаях, когда депрессия ЦНС не достигает уровня наркоза, сознание полностью не выключено (нетяжелые отравления снотворными средствами, транквилизаторами, спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками).
Остановимся подробнее на фармакологическом действии и клиническом использовании некоторых аналептиков. Кофеин был рассмотрен ранее как психостимулятор со свойствами аналептика.
КАМФОРА
Камфора является кетоном терпенового ряда (триметилбициклогептанон). Ее тонизирующий эффект обусловлен оксогруппой. Предшественник l-камфоры — борнеол, имеющий вместо оксогруппы гидроксил, оказывает седативное и снотворное влияние.
Камфора выглядит как белые, полупрозрачные кристаллы гексагональной формы, слеживается в конгломерат, легко подвергается возгонке, имеет характерный запах, не растворяется в воде, хорошо растворяется в спирте этиловом, хлороформе, бензоле.
В молекуле камфоры находятся два асимметричных атома углерода в местах разветвления колец, поэтому она образует два оптически активных изомера:
1) правовращающую природную d-камфору;
2) левовращающую полусинтетическую l-камфору. Природными источниками камфоры служат следующие растения — камфороносы:
· камфорный лавр (92 % деревьев культивируется на о. Тайвань);
· камфорный базилик (в природе произрастает в Северо-восточной Африке и на юге Аравии).
Природная камфора известна многие столетия вследствие ценных лечебных свойств и легкости выделения. Впервые о камфоре упоминает Аэций из Амиды в IV в., сведения о терапевтических эффектах камфоры можно почерпнуть в арабских рукописях VI в. Название камфора происходит от слова из классического индийского языка санскрит: kampur — белая.
В медицинской практике применялась природная d-камфора. Этот препарат монопольно производила Япония, которая в 1895 г. после войны с Китаем захватила о. Тайвань. В 1870-х гг. был открыт первый пластический материал — целлулоид, состоящий из камфоры и целлюлозы. Камфору стали применять в качестве стабилизатора при производстве бездымного пороха. Япония, воспользовавшись повышенным спросом, резко подняла цену на камфору. Это привело к созданию оригинальных способов получения и организации производства полусинтетической камфоры в России, странах Западной Европы и США.
Первый способ получения l-камфоры из лапок пихты сибирской предложил в 1903 — 1907 гг. петербургский врач П.Г. Голубев — ученик С.П. Боткина. По методу Голубева борнилацетат (эфирное пихтовое масло) при помощи едкого натра превращают в борнеол (R — ОН), а затем борнеол окисляют азотной кислотой в l-камфору (R=O). Такой препарат загрязнен окислами азота и пригоден только для применения в технике, но не в качестве лекарственного средства.
В начале 1930-х годов учеными-химиками г. Новосибирска был разработан оригинальный способ получения высокоочищенной l-камфоры из эфирного масла пихты сибирской. По этому способу окисление борнеола в l-камфору проводят методом каталитического дегидрирования с использованием в качестве катализаторов углекислых солей никеля и меди. С 1934 г. высокоочищенная l-камфора для инъекций выпускается на Новосибирском камфорном заводе.
Выдающийся фармаколог акад. Н. В. Вершинин и его ученики (профессора К. С. Шадурский, Е. М. Думенова, А. С. Саратиков) установили механизм действия камфоры, доказали в 3 — 4 раза большую терапевтическую активность l-камфоры по сравнению с d-изомером и внедрили l-камфору в медицинскую практику.
Виды действия камфоры
Местное действие
Камфора обладает раздражающим, обезболивающим, противомикробным (подавляет пневмококки) и инсектицидным (репеллент против вшей, блох, моли) влиянием.
Рефлекторное действие
Камфора, раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболочек, вызывает сегментарные (трофические) и отвлекающий-обезболивающий рефлексы. 10 % масляный и спиртовый растворы камфоры и камфорную мазь применяют для втирания в кожу при бронхите, радикулите, невралгии, ревматизме.
Резорбтивное действие
После подкожного введения камфоры в масляном растворе ее максимальная концентрация в крови создается через 20 — 30 мин. Лучшие растворители камфоры — персиковое и абрикосовое масла. На месте инъекции возможно появление асептического воспаления — олеомы (для ее профилактики используют грелку). Частично камфора выделяется из организма в неизмененном виде бронхиальными железами, оказывая раздражающее отхаркивающее действие. Большая часть молекул камфоры окисляется цитохромом Р-450 печени и в виде глюкуронидов элиминируется с мочой. Камфора не кумулирует, инъекции ее масляных растворов можно проводить 5 — 6 раз в сутки.
1. Влияние на ЦНС
Камфора повышает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, ацидозу и рефлекторным воздействиям с хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи. Слабее тонизирует сосудодвигательный центр. В токсических дозах вызывает клонико-тонические судороги, возбуждая моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга; неадекватно увеличивает потребность нейронов в кислороде.
2. Влияние на сердце
Камфора оказывает противоаритмическое и кардиотоническое действие, блокирует М-холинорецепторы. Противоаритмический эффект обусловлен повышением автоматизма синусного узла. Импульсы синусного узла подавляют дополнительные очаги возбуждения в проводящей системе сердца.
Кардиотоническое влияние камфоры направлено на усиление сердечных сокращений при декомпенсации миокарда. Камфора сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию норадреналина и адреналина, а также препятствует окислению катехоламинов, освобождая из эритроцитов аминокислоты с антиоксидантными свойствами.
Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, повышает сопряженность окисления и фосфорилирования, улучшает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Умеренно повышает потребность сердца в кислороде, но обеспечивает адекватную доставку кислорода, расширяя коронарные сосуды.
3. Влияние на АД и кровоток в органах
Камфора суживает расширенные сосуды органов брюшной полости как стимулятор сосудодвигательного центра, расширяет мозговые и коронарные сосуды, оказывая прямое миотропное спазмолитическое действие.
В настоящее время применяется очищенный препарат оптически неактивной (рацемической) dl-камфоры для инъекций, не уступающий по терапевтической эффективности l-изомеру. Рацемическую камфору получают из соснового скипидара. Ее производство является экономически более дешевым, чем получение камфоры из пихты сибирской.
Резорбтивные эффекты камфоры используют в комплексной терапии острой и хронической сердечной недостаточности, коллапса, интоксикаций депрессантами ЦНС, инфекционных заболеваний. Назначение камфоры противопоказано при эпилепсии и склонности к судорожным реакциям.
СУЛЬФОКАМФОКАИН — комплексное соединение сульфокамфорной кислоты и новокаина, хорошо растворим в воде, пригоден для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. При применении сульфокамфокаина необходимо учитывать нежелательные эффекты новокаина (аллергические реакции, гипотензивное действие).
ЭТИМИЗОЛ
Этимизол, созданный выдающимся отечественным фармакологом акад. С. В. Аничковым, представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Он обладает уникальными свойствами — сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции.
Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тонизирует сосудодвигательный центр, редко провоцирует судороги, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, нормализует синтез сурфактанта в легких. Подавляет аллергические реакции, так как стимулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации, в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.
Показания к применению этмизола — дыхательные расстройства у новорожденных детей (профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушение дыхания при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены глюкокортикоидов.
Этимизол хорошо переносится, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном возбуждении.
СТРИХНИН
Стрихнин — алкалоид чилибухи (рвотный орех, Strychnos nux-vomica), произрастающей в Юго-восточной Азии; состоит из пиперазинового, пирролидинового и индольного колец. Наряду со стрихнином в чилибухе присутствует бруцин. Содержание обоих веществ составляет примерно 2,5%. В XVI в. стрихнин появился в Германии и был популярен как яд для крыс, в медицине его начали применять два века спустя. В настоящее время стрихнин имеет в основном токсикологическое значение.
Стрихнин возбуждает все отделы ЦНС, в наибольшей степени — спинной мозг. Он блокирует постсинаптические глициновые рецепторы в головном и спинном мозге как конкурентный антагонист тормозящего медиатора глицина. В спинном мозге глицин выделяется клетками Реншоу. Эти вставочные нейроны, получая возбуждающий сигнал от холинергических коллатералей мотонейронов, осуществляют реципрокное торможение. Блокада тормозящих синапсов, усиливая поток импульсов в различных афферентных путях, стимулирует рефлекторные ответы.
В терапевтических дозах стрихнин активирует рефлекторные реакции спинного мозга, увеличивает мышечный тонус и двигательные функции, улучшает деятельность тазовых органов. Тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга; усиливает и уравновешивает процессы торможения и возбуждения в коре больших полушарий; повышает остроту зрения, слуха и других видов чувствительности (улучшает реагирование центральных звеньев анализаторов на слабые стимулы); поднимает общий жизненный тонус
и аппетит, увеличивает тонус гладких мышц, секреторную активность пищеварительных желез, половую потенцию.
Стрихнин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию и снижение атриовентрикулярной проводимости; суживает сосуды брюшной полости и кожи, повышает АД. При курсовом применении повышает устойчивость сердца к неблагоприятным воздействиям.
Стрихнин хорошо всасывается из кишечника и подкожной жировой клетчатки. Выводится с мочой в неизмененном виде (20%) и в виде окисленных метаболитов. Подвергается кумуляции.
Стрихнин вводят под кожу и в мышцы для терапии вялых параличей, парезов, ночного недержания мочи, импотенции и других нарушений функций тазовых органов после травмы, инсульта и полиомиелита. Его назначают также в комплексной терапии функциональной патологии анализаторов. Лечение стрихнином проводят только в стационаре.
В токсических дозах стрихнин полностью подавляет процессы торможения в спинном мозге, вызывает «разлитое» возбуждение в его сегментах и тонические судороги в ответ на любые афферентные сигналы. Одновременно сокращаются мышцы — сгибатели и разгибатели.
В картине отравления стрихнином различают досудорожную и судорожную стадии. В досудорожной стадии повышаются рефлекторная возбудимость спинного мозга и напряжение скелетной мускулатуры.
В тонические судороги последовательно вовлекаются мимические мышцы (сардоническая улыбка), жевательные мышцы (тризм), мышцы конечностей, межреберные мышцы и в последнюю очередь — диафрагма. У человека более сильными являются мышцы-разгибатели, поэтому при тетанусе (генерализованные тонические судороги) тело выгнуто дугой. Эта поза получила название опистотонус (греч. opisthen — назад, tonos — напряжение). При судорожном приступе прекращается дыхание, появляется сильная боль.
Остановка дыхания приводит к дефициту энергии в двигательных центрах ЦНС с последующим прекращением судорог и возобновлением дыхательных движений. В дальнейшем припадки становятся продолжительнее, а межприступный период короче. Смерть наступает после 2 — 5 приступов тетануса. Летальная доза стрихнина составляет для взрослых 50 — 100 мг.
Терапия отравления стрихнином направлена на прекращение судорог и поддержание дыхания. Больному создают полный сенсорный покой. Тетанус купируют с помощью ингаляционного наркоза, затем вводят в вену бензодиазепиновые транквилизаторы сибазон или феназепам. Они усиливают ГАМК-ергическое торможение, которое компенсирует дефицит глицинергического торможения (физиологический прямой неконкурентный антагонизм). После прекращения судорог промывают желудок с углем активированным и калия перманганатом.
Стрихнин противопоказан при склонности к судорожным состояниям, артериальной гипертензии, стенокардии, атеросклерозе, бронхиальной астме, остром и хроническом нефрите, гепатите, тиреотоксикозе, беременности.
Раздел V
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Лекция 36
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА)
Сердечные гликозиды (греч. Glykys — сладкий) — безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.
Термином «хроническая сердечная недостаточность» обозначают группу различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Хронической сердечной недостаточностью страдают 0,5 — 2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тыс. населения, число больных стремительно увеличивается каждый год. Это обусловлено ростом числа пожилых людей, лучшей выживаемостью больных острым инфарктом миокарда, созданием эффективных методов терапии. Летальность при хронической сердечной недостаточности составляет от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин. Затраты на лечение сердечной недостаточности достигают 1 — 2% суммы всех расходов здравоохранения.
Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрикция, гипертрофия и ремоделирование миокарда. Для сердечной недостаточности характерен дисбаланс нейрогуморальных факторов: повышается секреция вазопрессина, норадреналина, адреналина, эндотелинов, ренина, цитокинов, уменьшается секреция окиси азота, простациклина и эндотелиального гиперполяризующего фактора. В поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности ключевое значение имеют натрийуретические пептиды. По мере прогрессирования заболевания их концентрация в крови увеличивается (преимущественно мозгового натрийуретического пептида), что рассматривают как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на опасность острой сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.
Различают предсердный (28 аминокислот), мозговой (32 аминокислоты) и С-концевой натрийуретические пептиды (две формы — 53 и 22 аминокислоты)[18]. Общим лигандом циторецепторов служит 17-членная аминокислотная кольцевая структура, образованная дисульфидной связью между двумя остатками цистеина. В крови преобладает предсердный натрийуретический пептид, синтезируемый в кардиомиоцитах предсердий. Мозговой натрийуретический пептид, впервые выделенный из головного мозга морских свинок, продуцируется как в предсердиях, так и в желудочках. Стимулами к выделению этих натрийуретических пептидов служат механическое растяжение предсердий, повышение трансмурального предсердного давления, задержка ионов натрия в организме и действие гуморальных факторов — ангиотензина II, катехоламинов, глюкокортикоидов, эндотелина I, некоторых цитокинов. Основными местами образования С-концевого натрийуретического пептида являются нервная система, эндотелий и моноциты/макрофаги.
Натрийуретические пептиды взаимодействуют с циторецепторами трех типов. Рецепторы А и В ассоциированы с мембранной гуанилатциклазой и повышают синтез цГМФ. Рецептор С участвует в эндоцитозе пептидов для их последующего лизосомального гидролиза.
Предсердный и мозговой натрийуретические пептиды относятся к сердечным натрийуретическим пептидам и функционируют как двойная сердечная пептидная натрийуретическая система, поэтому в настоящее время их обозначают соответственно как типы А и В натрийуретических пептидов. Они вызывают следующие физиологические эффекты:
· улучшают кровоток в мозговом слое почек, фильтрацию, тормозят реабсорбцию воды, ионов натрия и хлора в собирательных трубочках нефронов;
· расслабляют гладкие мышцы артерий и вен, снижают АД за счет уменьшения симпатического тонуса;
· ослабляют секрецию вазопрессина, ренина, альдостерона и образование ангиотензина II;
· препятствуют гипертрофии и фиброзу левого желудочка;
· подавляют пролиферацию эндотелия, гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток почечных клубочков;
· снижают внутриглазное давление, расслабляют гладкие мышцы бронхов и кишечника.
С-концевой натрийуретический пептид осуществляет локальную регуляцию органного кровотока.
Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений — наперстянки пурпуровой (Западная Европа), наперстянки крупноцветной (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал), наперстянки шерстистой (Балканский п-ов, Молдавия, Приднестровье), желтушника раскидистого (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвета весеннего (средняя полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыша майского (Европейская часть России, Кавказ), строфанта Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морского лука (Средиземноморье).
Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.
Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII в. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741 — 1799) «Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторонах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний». Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали «водянкой» и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0,12 — 0,36 г два раза вдень) и схему применения («назначать до появления признаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время»). В книге также перечислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстяйка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянке» является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из списка трав, которые применяла знахарка из графства Шропшир. В1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки — дигитоксин.
В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С. А. Рейхом.
Освоение географических ареалов растительного мира способствовало открытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.
В этом же году профессор Петербургской медико-хирургической академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя — олеандра. В 1885 — 1890 гг. английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.
В конце XIX в. крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника СП. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглавлял И.П. Павлов. Ученики СП. Боткина и И.П. Павлова установили благоприятное влияние на кровообращение горицвета (Н. А. Бубнов), морозника (Н. Я. Чистович), кендыря (Д. А. Соколов).
В1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э. А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.
В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и вторичные сердечные гликозиды.
Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.
Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, — D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянок крупноцветной, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.
Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергидрофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие.
Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении С17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лактоновым кольцом получили название карденолиды.Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов.Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.
Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.
Химический состав гликозидов наперстянки, желтушника, горицвета, ландыша и строфанта представлен на схеме:
