Частота мутаций гена МВТР у больных муковисцидозом в России
| Мутация | Число мутаций / Число хром. | Частота мутаций на MB хромо-сомах (%) |
| ΔF 508 | 494/932 | 53,0 |
| CFTRdele2,3(21kb) | 46/337* | 6,4 |
| N1303K | 18/331* | 2,6 |
| G542X | 14/331* | 2,0 |
| W1282X | 13/327* | 1,9 |
| 3849+lOkbC-Vr | 7/172* | 1,9 |
| 2143 delT | 13/333* | 1,8 |
| R334W | 5/329* | 0,7 |
| S1196X | 5/332* | 0,7 |
| 1677delTA | 5/438* | 0,5 |
| 394 delTT | 3/340* | 0,4 |
| G551D | 2/331* | 0,3 |
| Del 1507 | 0/438* | - |
| R553X | 0/331* | |
| R347P | 0/250* | - |
| 621+1G-T | 0/55* | - |
| неидентифицированные | 26.0 |
* - число хромосом без ΔF508
хлорным каналом, для активации которого необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2). В связи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль ионного канала в мембране клетки, анионы хлора накапливаются внутри нее (рис. 10). В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует усиленному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, служащих своеобразным насосом.Это ведет к повышенному «всасыванию перицеллюлярного водного компонента» [Dean Т. et al., 1993], следствием чего является сгущение секретов и затруднение их эвакуации из вышеуказанных желез внешней секреции, а также вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы. Железы слизистой, выстилающей респираторные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно слизистый секрет замеща-
Базальная мембрана Апикальная мембрана
Cl-
ˇ Cl- Cl-
ˇ здоровая
О клетка
ˇ К+ ˇ Na+
Н2О
Cl-
МВ Cl-
Na+ О клетка
К+
~ Na+
~ К+ ~
~
Н2О
Рис. 10. Механизмы секреции и абсорбции в эпителии дыхательных путей в норме и при муковисцидозе (МВ).
ется гнойным. В стенках бронхов выявляются признаки воспаления различной степени тяжести.
Клеточные структуры, обеспечивающие прочность бронхиальной стенки, разрушаются, что способствует формированию бронхиоло- и бронхоэктазов. Поскольку процесс полной облитерации мелких бронхов происходит достаточно быстро, задержка воздуха в респираторных путях происходит уже на ранних стадиях заболевания.
Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются слизью (у 85% больных), панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных энзимов обусловливает аутолиз ткани поджелудочной железы. Неминуемым следствием ее разрушения становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего липидов и белков. В кишечнике возникают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, в результате чего почти постоянно наблюдается вздутие живота. Характерен обильный, жирный, замазкообразный стул с неприятным гнилостным запахом. Недостаток липазы приводит к развитию стеатореи, которая сопровождается угнетением абсорбции липовитаминов, проявляющейся гиповитаминозами А, Д, Е и К, кроме того усиливается потеря со стулом электролитов. Кальций выделяется через ЖКТ в виде солей, поскольку в кишечнике имеет место его омыление неабсорбированными жирными кислотами. Расстройство пищеварения провоцирует возникновение гипотрофии, несмотря на повышенный аппетит у большинства больных.
Секрет потовых желез при муковисцидозе характеризуется повышенными концентрациями ионов натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз, что способствует развитию выраженной гипохлоремии и тяжелого метаболического алкалоза, клинически проявляющегося анорексией и рвотой. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. Коррекция гипохлоремии в этих случаях осуществляется путем парентерального введения растворов хлорида натрия.
Но в первую очередь, степень поражения дыхательной системы на 95% определяет тяжесть и прогноз муковисцидоза. Средняя продолжительность жизни больного при наличии респираторных расстройств составляет от 15 до 30 лет.
Диагноз облегчается специфическим видом пациента: кукольное лицо, расширенная деформированная грудная клетка (бочкообразной формы), большой вздутый живот, худые конечности, сухая сероватая кожа. IQ выше средних цифр.
В зависимости от выраженности поражения выделяют кишечную (5%), бронхолёгочную (15-20%), смешанную (лёгочно-кишечную) формы (75-80%).
В большинстве случаев верификация муковисцидоза не представляет затруднений и базируется на типичной клинической картине (сочетание респираторных и кишечных проявлений). Для подтверждения диагноза важное значение имеют потовый тест [повышенные концентрации Na+ (более 70 ммоль/л) и хлоридов (более 60 ммоль/л) в потовой жидкости] и измерение активности панкреатической эластазы в кале (уменьшение). В сомнительных случаях проводят генетические исследования на основе ПЦР или в биоптатах назального эпителия исследуют белковый продукт гена CFTR.
В основе лечения – диетотерапия (увеличение калорийности рациона на 20-40% за счёт белков, ограничение количества жиров), обязательно назначение ферментов поджелудочной железы, введение витаминов, особенно липоформ, при инфицировании – антибиотики, при необходимости – препараты, разжижающие секрет. Но наиболее эффективна генная терапия – перенос нормального гена с помощью аденовирусов или липосом в клетки лёгких, что увеличивает продолжительность жизни до 30 лет (в Дании – до 40, в России до 20-22 лет). Разница в сроках объясняется отсутствием в странах специализированных медицинских центров по диагностике и коррекции муковисцидоза, высокой стоимостью лечения (в США – 15 тысяч долларов, в России – 10 тысяч долларов).