Наследственные дефекты в цикле мочевины

Болезнь	Тип нас-ледо-вания	Тяжесть клиники	Содер-жание солей аммо-ния в крови	Амино-кислоты, уровень которых в крови повышен	Локализация дефектного фермента	Терапия
Недостаточность карбамоилфосфат- синтазы (Аммониемия I типа)	АР	Очень тяжё-лая в период новорождён-ности	Резко повы- шено	Глутамин, аланин, лизин	Карбамоил-фосфатсинтаза печени, тощей кишки	Гемодиализ, низкобелко- вая диета, кетоаналоги
Недостаточность орнитинкарбамоил- трансферазы (Аммониемия II типа)	Х- сцеп- лен- ный, доми- нант- ный	Очень тяжё-лая в период новорождён-ности, гипо-тония, летар- гия	Резко повы- шено	Глутамин	Орнитинкарба-моилтрансфе-раза печени, тощей кишки	То же
Цитруллинемия	АР	Тяжёлые на-рушения в период ново-рождённости	Резко повы- шено после еды	Цитруллин	Аргининсукци- натсинтаза лейкоцитов, печени, фибро-бластов кожи	Низкобелко- вая диета, аргинин
Аргининянтарная ацидемия	АР	Тяжёлые на-рушения, су-дороги, атак-сия, гипер-термия, рво-та, гепатоме- галия	Уме-ренно повы- шено после еды	Аргинин-янтарная кислота	Аргининсукци- натлиаза эрит- роцитов, лей- коцитов	Низкобелко- вая диета, аргинин
Аргининемия	АР	Неврологи-ческие симп- томы, гепато- мегалия	Уме-ренно повы- шено	Аргинин	Аргиназа эрит- роцитов	Низкобелко- вая диета

Примечание:

АР – аутосомно-рецессивный

Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина

Фенилаланин Фенилпируват Фениллактат

Фенилацетат

Фенилаланин-

4-гидроксилаза Фенилацетил-

глутамин

Фенилкетонурия

Кретинизм

Дофамин ДОФА Тирозин

Тирозинамино- Пероксидаза

трансфераза

Тирозинемия, тип II

КА Т_3, Т₄

Тирозиназа

Альбинизм

4-гидроксифенил-

пировиноградная кислотаМеланины

Гидроксифенил-

Пируватдиоксигеназа

Тирозинемия, тип II

Гомогентизиновая кислота

Гомогентизинат-

Диоксигеназа

Алкаптонурия

Малеилацетоуксусная кислота

Малеилацето-

Ацетатизомераза

Фумарилацетоуксусная кислота

Фумарилацето-

ацетатгидроксилаза

Тирозинемия, тип I

Фумарат + Ацетоацетат

Схема 6. Обмен фенилаланина в норме и при патологии (Чингер Е.К., 2001).

Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, его преобразования тесно связаны с другой аминокислотой: большая часть его молекул под влиянием фенилаланин - 4 – гидроксилазы гидроксилируется в тирозин. Отсюда последнее соединение относят к условно заменимым, так как оно может образовываться в организме только из фенилаланина при условии нормальной работы соответствующего фермента. Когда энзим блокируется, развивается наследственное заболевание – фенилкетонурия (схема 6).

Данная патология описана А.Феллингом в 1934 году, довольно широко встречается; частота колеблется в пределах: в Ирландии 1:4560, в Белоруссии 1:5600, в Японии – 1:100 000. В России этот показатель составляет 1:6300. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Вследствие угнетения активности фенилаланин-4-гидроксилазы основная масса фенилаланина начинает изменяться побочным путём, метаболитами чего служат фенилпируват, фениллактат, фенилацетат, являющиеся эффекторами многих энзимов углеводного, липидного, аминокислотного обменов; кроме того, нарушается генез катехоламинов, серотонина, что провоцирует необратимые поражения головного мозга, умственную отсталость. В меланоцитах избыточный фенилаланин служит конкурентным ингибитором тирозиназы – ключевого фермента образования меланинов. Патологические метаболиты, в том числе фениллактат экскретируются в мочу, обусловливая характерный запах («запах мышей»), определяемый у нелеченых пациентов.

Дети с фенилкетонурией рождаются клинически здоровыми, накопление фенилкетонов с параллельным снижением умственного развития выявляется к 6 месяцам, находясь в тесной связи с постоянным поступлением фенилаланина с молоком матери. У части младенцев развиваются судороги, агрессивное поведение, в других случаях, наоборот – наблюдаются малоподвижность, вялость (так называемый «очень спокойный ребёнок»), возможна микроцефалия; фенотипически характерны светлые волосы, голубые глаза, сниженная пигментация кожи (из-за угнетения активности тирозиназы).

Для предотвращения тяжких последствий необходимо раннее установление диагноза, чтобы с первого месяца после рождения начать лечение. У таких больных в крови регистрируются малые величины тирозина и повышенные концентрации фенилаланина (900 – 1200 мкмоль/л), фениллактата и других метаболитов, в лейкоцитах фиксируется угнетённая активность фенилаланин-4-гидроксилазы. До недавнего времени использовали пробу Феллинга, с помощью которой в моче обнаруживали фенилпировиноградную кислоту (к 2-3 мл свежей мочи добавляли 0,5 мл 10%-го хлорида железа и несколько капель 5%-ной соляной кислоты; развившееся зелёное окрашивание трактовали как положительный результат).

В настоящее время разработаны скрининговые программы новорождённых, например, тест Гатри, при котором диск фильтровальной бумаги с нанесённой на него каплей крови из пятки помещают на чашку Петри со средой с микроорганизмами Bacillus Subtilis, для которых фенилаланин является жизненно необходимым веществом. Наблюдающийся рост бактерий определяется как положительная реакция.

Больные могут доживать до 20-30 лет, гибнут чаще от интеркуррентных инфекций. Прогноз относительно благоприятный, большую роль играют изменения в рационе.

В основе терапии традиционно лежит специальная диета, где природные животные белки заменены смесью аминокислот с низким содержанием фенилаланина (гипофенат, берлофен). Обязательно назначают витамины, микроэлементы (Fe, Se, Zn, Cu). Подобного режима питания необходимо придерживаться пожизненно. Иногда даже своевременная коррекция не предотвращает умственных нарушений, но тяжесть их выраженности существенно меньше, чем без лечения. В старшем возрасте основу рациона должны составлять овощи, фрукты, крупы, хлебобулочные изделия. Исключаются продукты, богатые полноценными белками (яйца, мясо, рыба, молоко, бобовые и др.). Кроме того, подобным пациентам не следует употреблять некоторые средства. Например, очень распространённый в настоящее время заменитель сахара – аспаркам – включает в свой состав фенилаланин, который при поступлении в желудочно-кишечный тракт высвобождается, грозя после всасывания развитием клинических признаков. Отсюда необходимо обращать пристальное внимание на состав пищевых продуктов, особенно сладких напитков, которые должны иметь на этикетке указание на наличие этой искусственной сладости.

Альбинизм – доброкачественная наследственная патология, причиной которой служит дефект в первичной структуре тирозиназы, ответственной за синтез меланинов (схема 6). Частота 1:10 000 – 20 000 родов.

Клинически характеризуется депигментацией кожных покровов, волос, радужной оболочки глаза. Под воздействием солнечных лучей незащищённая кожа может воспаляться. Её бледный цвет одинаков независимо от расы. Волосы также белые, радужка не содержит пигмента, наблюдается светобоязнь, возможны косоглазие, снижение остроты зрения, катаракта. Этот подтип наследуется аутосомно-доминантно, а так как данное заболевание генетически гетерогенно, то у других вариантов могут обнаруживаться нарушения иммунитета, геморрагический диатез, даже олигофрения. Последние формы встречаются реже и наследуются аутосомно-рецессивно.

Диагностика не трудна. Вместо лечения скорее требуется профилактика – защита от действия УФО. Патогенетическая коррекция не разработана.

Алкаптонурия(syndrome Garrot) вызывается дефицитом гомогенти-зинат-1,2-диоксигеназы (cхема 6). Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Встречается очень редко (1: 100 000). Характерны три основных проявления: 1) накапливающийся субстрат неактивного энзима – гомогентизинат легко взаимодействует с ГАГ соединительной ткани, обусловливая окрашивание в дымчато-серый цвет ушных раковин, склер глаз, кожи носа, шеи, рук (охроноз) (ochros – жёлтый, nosos – болезнь); 2) после 30 – 40 лет подобные реакции с компонентами хрящевой ткани могут спровоцировать артропатии; 3) гомогентизиновая кислота, выделяясь с мочой, окисляется на воздухе, затем полимеризуется в меланиноподобные соединения, вследствие чего у младенцев на пелёнках остаются тёмно-коричневые (бурые) пятна. Чаще болеют мужчины, клиника охроноза проявляется в возрасте 30-50 лет. Прогноз для жизни благоприятный.

Диагностика облегчается способностью мочи темнеть уже через 30 минут и постепенно становиться тёмно-красной. Более точным является определение в данной жидкости гомогентизиновой кислоты.

Терапия до настоящего времени симптоматическая.

Тирозинемии I и II типов (аутосомно-рецессивный тип наследования) – заболевания, вызываемые угнетением активности ферментов, преобразующих тирозин (схема 6). Генетическое повреждение тирозинаминотрансферазы (тирозинтрансаминазы) способствует накоплению тирозина, особенно в роговице, коже, что проявляется их аномалиями. Повышенные концентрации этой аминокислоты в нервной ткани провоцируют развитие дисбаланса нейротрансмиттеров, в первую очередь, дофамина и других катехоламинов, что сказывается на функционировании головного мозга. Заболевание с аналогичной клиникой известно под названием тирозинемия II типа.

Ещё один вариант мутации гена, ответственного за синтез 4-гидроксифе-нилпируватдиоксигеназы – тирозинемия, известная по имени автора syndrome Gjessing тоже наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Течение относительно благоприятное, характерны симптомы цирроза печени.

Если же блокируется работа фумарилацетоацетатгидроксилазы (аутосомно-рецессивный путь наследования (I тип), то повышенные величины её субстрата – фумарилацетоацетата служат ингибитором ферментов-предшественников, способствуя накоплению тирозина. Вследствие основной локализации дефектного энзима в печени снижение скорости катализируемой им реакции сказывается на выполнении функций этим органом, а позднее - непреобразованные метаболиты тирозина нарушают канальцевые процессы в почках.

Диагностика основана на определении величин аминокислоты и её метаболитов в крови и моче. Лечение в основном симптоматическое плюс диетотерапия с ограничением фенилаланина и тирозина.

В здоровой щитовидной железе из поступивших туда аминокислот синтезируются тироидные гормоны. Попавшие в её фолликулы с помощью ионных каналов йодиды под влиянием йодпероксидазы окисляются с участием пероксида водорода в молекулярный йод, который затем включается в остатки тирозинов, вошедших предварительно в тироглобулин. В настоящее время причиной гипотироидизма новорождённых считают генетический блок вышеописанной пероксидазы, что в последующим может спровоцировать развитие кретинизма.

Диагностике подобной патологии помогает определение тироидных гормонов в крови. Лечение – введение этих веществ; эффективность зависит от срока начала терапии, а главное - от своевременной диагностики (в идеале – пренатальной).

Гистидинемия

Гистидинемия(histidinaemia, syndrome Ghadimi-Partington) – наследственное заболевание, в основе которого лежит блок гистидазы (дезаминазы L-гистидина) (cхема 7) – фермента, локализующегося в гепатоцитах и роговом слое кожи. Угнетение активности этого энзима провоцирует накопление в тканях гистидина и продуктов его побочного метаболизма, токсически действующих на ЦНС. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота патологии колеблется от 1:10 000 до 1:100 000.

Гистидиндезаминаза

Гистидин Уроканиновая кислота

Гистидинемия

Имидазолил- Имидазолон-

пируват пропионат

Имидазолил- Имидазолил- Формиминоглутамат

ацетат лактат

ТГФК

Имидазолилацетил-

глутамин С₁-ТГФК

моча Глутамат

Схема 7. Обмен гистидина в норме и при патологии.

Первые симптомы начинают проявляться уже в грудном возрасте, регистрируются мышечная гипотония или судорожный синдром, отставание в психомоторном развитии, позднее возможны из-за кратковременности слуховой памяти замедление разговорных фраз, искажённое произношение слов, предложений. Степень умственной отсталости варьирует в широких пределах (IQ=50–120). В физическом развитии дети не отстают. Характерный фенотипический признак – наличие у пробандов голубых глаз и светлых волос.

В основе лабораторной диагностики лежит выявление гипергистидинемии, высокие цифры аминокислоты в моче (зелёное окрашивание хлоридом железа), но – пониженное содержание уроканиновой кислоты. Иногда используется определение активности гистидазы в клетках кожи.

До настоящего времени основа лечения – диетотерапия. Ограничивают или полностью исключают продукты, богатые гистидином (мясо, яйца, молочную кашу, горох, рис и другие зерновые). Правда, подобный способ коррекции позволяет уменьшить выраженность неврологических симптомов, но мало влияет на интеллект и речь.