Классификация стадий ХЛЛ по К. Rai

Ста- дия	Характеристика	Прогноз	Медиана выживае мости
О	Только лимфоцитоз – в крови более 15х109/л, костном мозге более 40%	Хороший	Такая же, как в популяции
I	Лимфоцитоз и лимфаденопатия	Промежу- точный	9 лет
II	Лимфоцитоз, спленомегалия и (или) гепатомегалия независимо от увеличения размеров лимфоузлов	Промежу- точный	6 лет
III	Лимфоцитоз, анемия -снижение уровня гемоглобина менее 11О г/л независимо от увеличения размеров лимфоузлов, селезенки, печени	Плохой	2 года
IV	Лимфоцитоз,тромбоцитопения- тромбоцитов менее 100х109/л независимо от наличия анемии и увеличения размеров лимфоузлов, селезенки, печени	Плохой	1 год

Таблица 7.

Классификация стадий ХЛЛ по J. Binet

Ста- дия	Клинические особенности	Медиана выживаемости
А	Содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов - более 100х109/л, увеличение лимфатических узлов в 1-2 областях	Такая же как в Популяции
В	Содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов - более 100х109/л, увеличение лимфатических узлов в 3 областях и более	7 лет
С	Содержание гемоглобина менее 100 г/л,тромбоцитовв меньше или равно 100х109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфоузлами и независимо от увеличения селезенки и печени	2 года

Терминальная стадияхарактеризуется быстрым развитием опухолевого процесса, угнетением нормальных ростков гемопоэза, развитием кахексии, снижением уровня нормальных иммуногло­булинов, высоким уровнем инфекционных осложнений, резистен­тностью к проводимой противоопухолевой терапии, у 2-5% боль­ных исходом в крупноклеточную лимфому, обозначаемую как синдром Рихтера. Этот синдром сопровождается симптомами интоксикации - лихорадкой, потерей массы тела. Одним из час­тых осложнений у больных ХЛЛ, помимо инфекционных, являет­ся цитопенический синдром,обусловленный аутоиммунными ци­топеническими процессами, ведущими к образованию антител про­тив кроветворных клеток. Этот синдром проявляется сокращением продолжительности жизни эритроцитов и развитием аутоиммун­ной гемолитической анемии, тромбоцитопении и нейтропении. К тя­желым осложнениям ХЛЛ относятся также герпетические инфек­ции, экссудативные плевриты.

Прогностические факторы.Неблагоприятными прогностичес­кими факторами являются мужской пол, продвинутая клиничес­кая стадия болезни, лимфоцитоз более 50х10⁹ / л в дебюте заболе­вания, содержание более 5% пролимфоцитов в крови, удвоение количества лимфоцитов менее чем за 12 месяцев, диффузный вариант лимфоидной инфильтрации в трепанобиоптате костного мозга, слабый ответ на терапию. К лабораторным признакам не­благоприятного прогноза ХЛЛ относятся также повышение уров­ней β2-микроглобулина и лактатдегидрогеназы в сыворотке кро­ви, цитогенетические поломки 11q- или 17q-. Обнаруживаемый у некоторых больных ХЛЛ парапротеин в сыворотке крови или в моче, включая протеинурию Бенс-Джонса, как оказалось, про­гностического значения не имеет.

Лечение.В терапии больных ХЛЛ долгое время преобладала выжидательная тактика. До сих пор вопрос о начале лечения заболевания продолжает дискутироваться. У тех больных, у ко­торых лейкозный процесс годами протекает бессимптомно, от про­ведения специального лечения следует воздержаться, они требуют динамического наблюдения гематолога каждые 2-3 месяца.

Назначение цитостатической терапиидолжно быть обус­ловлено наличием таких симптомов, как потливость, усталость, по­теря веса, лимфоидная инфильтрация костного мозга с развитием анемии, или тромбоцитопении, появление аутоиммунной гемоли­тической анемии или тромбоцитопении, прогрессируюшая гепато­спленомегалия и (или) лимфаденопатия, рецидивирующая инфек­ция. Показаниями к началу терапии служат также удвоение чис­ла лимфоцитов (менее чем за 6 месяцев), массивная лейкемическая инфильтрация костного мозга (свыше 80% лимфоцитов в миело­грамме), комплексные хромосомные нарушения.

Большинство химиотерапевтических средств, применяемых при лечении ХЛЛ, являются алкилирующими агентами (хлорбутин, лейкеран, циклофосфан) и нуклеозидными аналогами (флуда­рабин, пентостатин).

Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) назначается перорально в дозе 6-10 мг / м² ежедневно в течение 4-8 недель или в виде пульс-терапии по 15-30 мг / м² каждые 2-3 недели через 28 дней до стабилизации болезни. После курсового лечения хлорамбуци­лом рекомендуется поддерживающая терапия тем же препаратом, что позволяет сохранить полученный эффект надолго.

В связи с тем, что лечение хлорамбуцилом сопровождается пре­имущественным уменьшением количества лейкоцитов, вскоре его стали комбинировать с преднизолоном. Сочетанная терапия хло­рамбуцилом (8-10 мг) и преднизолоном (30-60 мг в сутки) по­зволяет добиться положительного лечебного эффекта у 70-90% пациентов ХЛЛ.

Активность циклофосфана приблизительно соответствует резуль­татам терапии хлорбутином, однако использование циклофосфа­на часто сопровождается инфекционными осложнениями и плохой переносимостью (тошнота, рвота, геморрагический цистит). Моно­терапия хлорамбуцилом или циклофосфаном, а также их сочетанное с преднизолоном применение вызывают лишь частичную ремиссию у больных ХЛЛ. С целью повышения эффективности химиотерапии используются комбинированные режимы химиотерапии. Наиболее часто назначаются схемы, вклю­чающие циклофосфан, винкристин и преднизолон (СОР) или циклофосфан, винкристин, адриамицин и преднизолон (СНОР). Однако существенной разницы между эффективностью терапии хлорамбуцилом и по программам СОР и СНОР не отмечено, хотя показано увеличение сроков выживаемости больных ХЛЛ при использовании комбинированной терапии.

Наиболее обнадеживающим средством для лечения больных ХЛЛ оказался флударабин. Терапия ана­логами пуринов стимулирует апоптоз клеток при ХЛЛ. Препарат вводится внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней в до­зе 25 мг /м²каждые 28 дней. Больные, не ответившие на 2-3 цик­ла лечения флударабином, как правило, должны быть переведены на альтернативные методы терапии. Пациентам же с частичной ремиссией лечение флударабином может быть продолжено (еще 2­3 цикла) до получения более значительного терапевтического эф­фекта. Терапия флударабином (5-6 циклов на курс лечения) позволяет добиться полных ремиссий у 15-25% больных, которым препарат назначался в качестве первой линии. При этом общее число положительных ответов превышает 70%. Средняя продолжитель­ность ремиссии после лечения флударабином составляет 31 месяц при общей медиане выживаемости 74 месяца. Вместе с тем, хотя флударабин считается наиболее предпочтительным препаратом для первичных больных хроническим лимфолейкозом, у лиц более преклонного возраста, имеющих неблагоприятный клинический статус, сопутствующие хронические воспалительные заболевания или рецидивирующие инфекции, терапию следует начинать с хлорам­буцила.

Среди серьезных осложнений, обусловленных применением флударабина, следует выделить развитие миелодепрессии и иммунодепрессии. Число лимфоцитов, несущих СD4-антиген, снижается и их уровень не восстанавливается в течение длительного времени. Это способствует возникновению как обычной бактериальной инфекции, так и связанных с недостаточностью Т-клеточного звена иммунитета вирусных инфекций. Синдром лизиса опухоли также является нередким осложнением терапии флударабином.

Комбинация флударабина с другими лечебными средствами (хлорамбуцил, антрациклины, цитозин-арабинозид, интерферон-­альфа) не обладает большей терапевтической активностью, чем монотерапия флударабином. В качестве второй линии терапии наиболее эффективным является сочетанное использование флу­дарабина с циклофосфаном и митоксантроном (новантроном).

При лечении рецидивов или рефрактерных форм заболевания флударабин и хлорамбуцил остаются препаратами выбора, хотя число и продолжительность положительных ответов существенно ниже, чем при курсовой терапии у первичных больных. Повтор­ное лечение флударабином успешно у половины больных, у кото­рых ремиссия после первого курса лечения этим препаратом про­должалась не менее года.

Кладрибин - альтернативный препарат, но побочные эффек­ты (инфекции, миелосупрессия, аутоиммунная анемия) более вы­ражены. Аналоги пуринов, таким образом, приводят к глубокому по­давлению лимфоидной популяции, но одновременно увеличива­ют риск развития оппортунистических инфекций. Использование препаратов интерферона-альфа при ХЛЛ вызывает лишь кратковременный тран­зиторный терапевтический ответ.

Ритуксимаб (мабтера) - анти-СD20 моноклональное антите­ло, более эффективен при В-клеточных неходжкинских лимфо­мах, особенно при фолликулярной лимфоме. В качестве моноагента мабтера эффективна в стандартных терапевтических дозах лишь у 10-15% больных ХЛЛ, что связано со слабой экспрессией CD20 на клетках при указанной форме лейкоза.

Трансплантация костного мозгавыполняется у ограниченного контингента больных ХЛЛ, что, в основном, связано как с возрастным фактором, так и с наличием множества сопутствующих заболеваний у лиц пожилого возраста.

В качестве вспомогательных методов терапии у больных ХЛЛ проводят лейкоцитаферез и перелива­ние аутофотомодифицированной крови. Спленэктомияпоказана больным ХЛЛ с аутоиммунной гемо­литической анемией и тромбоцитопенией и при резко выражен­ной спленомегалии с клиникой компрессии внутренних органов и неэффективной химиотерапией.

Лучевая терапияне играет ведущей роли у больных ХЛЛ. Она показана при выраженной спленомегалии у тех больных, ко­торым невозможно проведение спленэктомии и при выраженной лимфаденопатии.

ГК имеют самостоятельное значение, в основном, при аутоиммунных цитопениях, осложняющих ХЛЛ, или являются частью программ химиотерапии. При инфекционных осложнениях необходимо проводить ан­тибиотикотерапию, предпочтительнее в сочетании с иммуноглобу­линами для внутривенного введения.

Прогноз.Средняя продолжительность жизни больных после установления диагноза ХЛЛ около 10 лет. Больные с низким риском агрессивного течения, которые долгое время не нуждаются в проведении цитостатической терапии, живут долго и умирают, чаще всего, от причин, не связанных с ХЛЛ. Описа­ны спонтанные ремиссии у больных ХЛЛ. У многих больных с промежуточным риском прогноза на про­тяжении длительного времени также может отмечаться стабиль­ность клинической картины, в то время как другая часть боль­ных, с агрессивным вариантом болезни, погибают от ХЛЛ через несколько месяцев после верификации диагноза. Эти факты сви­детельствуют о том, что ХЛЛ является био­логически неоднородным заболеванием, что обуславливает разное течение и ответ на терапию.

Парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей) представляют опухоли системы В-лимфоцитов (клеток, осуществляющих функции гуморального иммунитета). Главной особенностью данных гемобластозов является сохранение способности к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток. Однако секретируемые иммуноглобулины отличаются однообразием структуры (моноклональный парапротеин – РIg), что объясняется происхождением их из одного опухолевого клона клеток.

Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (множественная миелома) характеризуется опухолевой пролиферацией плазматических клеток. Болезнь проявляется обычно у людей пожилого возраста, случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки. Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Этиология и патогенез. Этиология миеломной болезни неизвестна. Однако отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода. Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза. Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют, однако высокая частота хромосомных транслокаций при В-клеточных опухолях и участие РНК типа С при формировании плазмоцитомы мыши позволяют предполагать роль цитогенетических нарушений в патогенезе болезни.

Клиника.Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ. В дальнейшем появляются слабость, похудание, боли в костях. Клинические проявления могут быть следствием поражения костей, нарушения функции иммунитета, изменений в почках, анемии, повышения вязкости крови. Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли локализуются в позвоночнике и ребрах, возникают главным образом при движении в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам. Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на патологические переломы. Разрушение кости при миеломе обусловлено пролиферацией опухолевого клона и активацией остеокластов под влиянием остеокластактивирующего фактора, выделяемого миеломными клетками. Лизис костей приводит к мобилизации кальция из костей и гиперкальциемии с развитием осложнений (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома). Литические процессы в костях могут быть выражены до такой степени, что опухолевые пролифераты начинают пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга. На рентгенограммах выявляют либо очаги деструкции костной ткани, либо общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях, затем в проксимальных отделах трубчатых костей.Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител. Патология почек наблюдается более чем у половины больных. Она связана с фильтрацией в клубочках почек избыточно продуцируемых легких цепей, которые не могут полностью реабсорбироваться канальцевым эпителием и выделяются с мочой (протеинурия Бенс-Джонса-большое количество экскретируемых легких цепей повреждает клетки канальцев, может закрывать их просвет, приводя к почечной недостаточности. В происхождении почечной недостаточности играет роль и гиперкальциемия. Как правило, в моче бывает мало альбуминов поскольку функция клубочков чаще не нарушена, почти весь белок представлен легкими цепями иммуноглобулинов. При присоединении поражения клубочков возникает неселективная протеинурия, при этом возможно развитие артериальной гипертензии. Следствием гиперкальциемии может быть появление нефрокальцинатов. Кроме того, при миеломной болезни в 15% случаев развивается амилоидоз. Несмотря на гиперпротеинемию, синдром повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни. Гипервязкость крови, обычно при Ig А-парапротеинемии, обусловливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретинопатию. При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции. Встречающиеся иногда полиневропатия, карпальный синдром и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс.У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и (или) гепатомегалию вследствие инфильтрации плазматическими клетками, а также нередко и миелоидной метаплазии.

Лабораторные данные. В начальной стадии болезни изменения крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса у 70 % больных развивается прогрессирующая АН нормохромного типа, связанная с замещением костного мозга опухолевыми клетками и угнетением гемопоэза опухолевыми факторами. Может наблюдаться и мегалобластная АН, обусловленная дефицитом фолатов и цианокобаламина. Иногда АН является начальным и основным проявлением заболевания. Классическим симптомом миеломной болезни является также резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют, при развернутой картине заболевания возможна лейкопения (нейтропения), иногда в крови можно выявить миеломные клетки, особенно методом лейкоконцентрации. В миелограмме характерно наличие более 10 % плазматических (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей; наиболее специфичны для миеломной болезни атипические клетки типа плазмобластов. По характеру пролиферации в костном мозге различают множественные опухолевые, диффузные и диффузно-узловые формы. Для плазмоцитомы характерно обнаружение гиперпротеинемии с высокой парапротсинемией (РIg ) 30 г/л), сопровождающейся снижением нормоглобулинов, протеинурии Бенс-Джонса (легкие цепи Ig ).Для выявления парапротеинов используют метод электрофореза сыворотки и концентрированной мочи в агаровом геле и ацетатцеллюлозе и метод радиальной иммунодиффузии в геле с антисыворотками к иммуноглобулинам. Электрофорез позволяет выявить М-градиент (полосу моноклонового белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны). Исследование сыворотки методом радиальной иммунодиффузии позволяет определить класс РIg, выявить и оценить степень дефицита Х Ig. В 20 % случаев М-градиент отсутствует, в сыворотке и моче больных обнаруживают легкие цепи иммуноглобулинов (миелома Бенс-Джонса, болезнь легких цепей); в 1% случаев в сыворотке не обнаруживают ни М-градиента, ни легких цепей иммуноглобулинов (несекретирующая миелома). При несекретирующей миеломе РIg выявляют только внутри опухолевых клеток ИФА с моноспецифическими антисыворотками против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов). Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль.

Причинами смерти могут быть прогрессирование миеломы, почетная недостаточность, сепсис, часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.

Диагностика. Классической триадой симптомов миеломной болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10%), сывороточный или мочевой М-компонент и остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков. Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение. Исключение составляет экстрамедуллярная миелома, при которой часто вовлекается в процесс субсерозная лимфоидная ткань носоглотки и параназальных синусов без плазматизации костного мозга.

Лечение и прогноз. Выбор лечения и его объем зависят от стадии (распространенности) процесса. У 10 % больных миеломой наблюдается медленное прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии. У больных с солитарной костной плазмоцитомой и экстрамедуллярной миеломой эффективна лучевая локальная терапия. У больных с 1А и 11А стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развиваюшаяся форма болезни. При симптомах нарастания опухолевой массы (появление болевого синдрома, АН, увеличение уровня парапротеинов) необходимо назначение цитостатиков. Стандартное лечение состоит в применении интермиттирующих курсов алкилирующих препаратов – мелфалана, циклофосфамида,винкристина в сочетании с преднизолоном в течение 4 – 7 дней каждые 4 – 6 нед (схемы ЦМВП, ВЦМП, МЦВП, МП, МОССА). Цитостатический зффект при использовании этих алкилирующих агентов примерно одинаковый, возможно развитие перекрестной резистентности. При чувствительности к лечению обычно быстро отмечаются уменьшение болей в костях, снижение гиперкальциемии, повышение уровня НЬ крови; снижение уровня сывороточного М-компонента происходит через 4 – 6 нед от начала лечения пропорционально уменьшению опухолевой массы. В то же время экскреция легких цепей уменьшается уже в течение 1-й недели. С помощью этих средств почти у 60% больных достигается снижение уровня сывороточного М-компонента и опухолевых клеток в 3 раза. Не существует единого мнения относительно сроков проведения лечения, но, как правило, его продолжают в течение не менее 1 – 2 лет при условии эффективности. Кроме цитостатической терапии, проводят лечение, направленное на предупреждение осложнений. Для снижения и профилактики гиперкальциемии применяют глюкокортикоиды в сочетании с обильным питьем. Для уменьшения остеопороза назначают препараты витамина Д, кальций и андрогены, для предупреждения уратной нефропатии – аллопуринол при достаточной гидратации. В случае развития ОПН используют плазмаферез вместе с гемодиализом. Плазмаферез может быть средством выбора при синдроме гипервязкости. Сильные боли в костях могут уменьшиться под влиянием лучевой терапии. В последние годы для лечения больных с ММ используют нецитостатический препарат талидамид. Его назначают как у первичных больных, так и при рецидиве ММ в дозе 200 мг в день в сочетании с дексаметазоном по 40 мг в день каждые 3 недели. Частота ответа при применении этой схемы у ранее нелеченных больных ММ составила 64%, еще у 28% пациентов удалось достичь стабилизации патологического процесса. В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению эффективности терапии велкейдом в программах моно- и полихимиотерапии. Велкейд является мощным, селективным и обратимым ингибитором протеасом, который благодаря различным молекулярным механизмам,ингибирует лекарственную резистентность и усиливает противомиеломную эффективность как традиционных, так и новых противохимических препаратов. Медикаментами, снижающими интенсивность резорбции и потерю костной массы, купирующими оссалгии и гиперкальциемию, являются бифосфанаты (бонефос, бондронат, аредия и другие). Одним из эффективных методов лечения множественной миеломы считается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Современное лечение продлевает жизнь больных миеломой в среднем до 4 лет вместо 1 – 2 лет без лечения. Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития ОЛ (около 2-5%), редко ОЛ развивается у нелеченых больных.

ГЛАВА III