Наследственные гипербилирубинемии
Билирубин – конечный продукт катаболизма гема (схема 12) или предшественников в процессе его неэффективного образования. Отсюда причины накопления этого соединения в плазме крови (гипербилирубинемии) могут носить самый разнообразный характер. В зависимости от локализации нарушений желтухи (следствие увеличенного содержания данного желчного пигмента в эпителии, слизистых из-за его сродства к белкам этих тканей) делят на гемолитическую, паренхиматозную, механическую. Развитие первых двух форм может быть связано с дефектами структур белков, функции которых состоят в обеспечении нормального метаболизма билирубина (его синтеза и катаболизма), отсюда вероятен их наследственный характер.
Вариации генетических повреждений, провоцирующих усиление гемолиза, следующие:
1) блок того или иного фермента генеза гема порфирии (гл.5.3.1);
2) сдвиги аминокислотной последовательности в протеинах мембран клеток эритроидного ряда, что снижает их резистентность, стимулируя разрушение красных кровяных телец (наследственный микросфероцитоз);
3) развитие подобных изменений в цепях глобина – белкового компонента гемоглобина, что сказывается на его жизнеспособности (гемоглобиноз S; гл. 5.4.2); блок синтеза целой цепи (талассемии);
4) похожие дефекты в энзимах, ответственных за метаболизм в эритробластах (гликолиз, АРЗ) (см. учебное пособие «Биохимия эритроцитов»).
Иными словами, часть гипербилирубинемий носит вторичный характер, обусловленный нарушением структуры мембран клеток эритроидного ряда или блоком того или иного энзима гликолиза, АРЗ.
Многообразие последствий, способствующих преждевременному распаду эритроцитов, не позволяет описать все заболевания, возникающие при этом. Остановимся на отдельных из них.
Довольно часто встречается болезнь Минковского – Шаффара (morbus Minkowski-Chauffard) (1:4500), наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В результате генетического дефекта изменяется аминокислотная последовательность в мембранном белке спектрине, что сказывается на проницаемости плазмолеммы: повышается способность внеклеточных ионов Na+ поступать в цитоплазму эритроцита, принося с собой избыточные количества воды. Эритроидная клетка за счёт неё увеличивается в размерах, принимает форму шара (сферы, отсюда - сфероцитоз), теряет способность к упругой деформации, быстро повреждается, её содержимое оказывается в плазме крови.
Для больных детей характерна следующая триада симптомов: анемия, желтуха, спленомегалия, а также обычно регистрируются дефекты костной ткани («башенный» череп, широкая переносица, аномалии зубов, глазной орбиты, синдактилии).
Гемоглобин-гаптоглобин
Красный Гемоксигеназа
костный мозг, СО Гаптоглобин
печень, Вердохромальдегидглобин
селезёнка Глобин
Железо
Биливердин
Биливердин-
Редуктаза
Билирубин
Плазма крови
| Билирубин + альбумин |
 Синдром Жильбера |
1Альбумин
Печень Y, Z-лигандиныБилирубин + Y, Z-лигандины
Гепатоцит
УДФГК
УДФ-глюкуронил-
трансфераза УДФ
 Синдром Криглера-Найяра |
2
Билирубин-моноглюкуронид
УДФ-глюкуронил-УДФГК
Трансфераза
УДФ
Билирубин-диглюкуронид
| Синдром Дабина-Джонсона |
3
Желчевыводящие пути Система транспорта
Бета-глюкуронидаза
микрофлоры Глюкуронат
Тонкий кишечник Билирубин
Редуктазы микрофлоры
Уробилиногены
Печень Прото- i-уробилиноген
пент-
диапент l-уробилиноген
 |  | ||
| l-уробилин мочи |
| l-уробилин плазмы крови |
| l-уробилин кала |
Схема 12. Схема распада гемоглобина в норме и при патологии.
Высока вероятность развития острого гемолитического криза (гипертермии, одышки, слабости, бледности кожных покровов, тахикардии, болей в животе, печёночной недостаточности).
Единственным эффективным способом лечения в настоящее время служит спленэктомия, также используют гепатопротекторы, мембраностабилизаторы.
Генетический дефект, провоцирующий синтез аномальных фосфолипидов мембран эритроцитов, проявляется симптомами гемолитической анемии, гемолитической желтухи, ростом в плазме крови уровня гемоглобина. Известен как syndrome Haden, наследуемый по аутосомно-доминантному типу. Встречается редко. Сведения о продолжительности жизни противоречивы.
Примером мутации, приводящей к нарушению метаболических процессов в эритроцитах и провоцирующей их усиленный распад, может служить наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, описанная в 1968 году.
В её основе лежит аутосомно-рецессивный тип наследования. Причиной является снижение активности глюкозофосфатизомеразы (глюкозо-6-фосфат
Е фруктозо-6-фосфат, где Е – данный фермент). Этот вариант анемии занимает третье место по частоте среди подобных патологий (после недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы). Повреждения гликолиза сопровождаются дефицитом энергии, необходимой клетке; её мембраны теряют свою резистентность, ускоряется гемолиз; в результате увеличивается концентрация свободного билирубина, отсюда развивается иктеричность склер, кожных покровов, часты гепато-, спленомегалии. Больных отмечает умеренная умственная отсталость, высока частота возникновения острых гемолитических кризов.
Диагноз ставится путём выявления активности поражённого фермента. Из-за малого числа диагностированных больных схема лечения не разработана.
В настоящее время всё чаще обнаруживается генетический дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-Ф-ДГ) – энзима, играющего ключевую роль в обеспечении АРЗ эритроцита. Заболевание известно под термином – недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Носители повреждённого гена (до 10% и выше) встречаются чаще в районах, где распространена малярия. Наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак.
Все эритроциты мутантного происхождения чувствительны к провоцирующим факторам: конским бобам, голубике, чернике, крыжовнику, чёрной смородине, папоротнику, некоторым лекарствам (сульфаниламидам, аспирину, амидопирину, викасолу и т.д.), промышленным окислителям. После их поступления в организм развивается усиленный гемолиз, сопровождающийся клиникой гемолитического криза (гипербилирубинемией, желтушностью, слабостью, одышкой, сердцебиением и другими симптомами анемии). Вслед за этим возможна острая почечная недостаточность из-за гемоглобинурии. Последнее явление объясняется тем, что из-за аномалии Г-6-Ф-ДГ снижаются способность восстановления метгемоглобина, устойчивость к действию окислителей, стабильность мембран эритроцитов.
Если в организм не попадают в неадекватных количествах вышеперечисленные вещества, данная патология протекает практически бессимптомно. Но вследствие высокого процента встречаемости и опасности развития тяжёлого состояния при неблагоприятных условиях эксперты ВОЗ рекомендуют профилактически определять у населения активность фермента в эритроцитах. При обнаружении низкой эффективности его работы следует делать соответствующую пометку в паспорте индивида для своевременного оказания квалифицированной помощи. Оперативное вмешательство – спленэктомия – приносит облегчение больному.
Что касается биохимических изменений в крови, моче и кале, свидетельствующих о нарушениях метаболизма билирубина, они практически однотипны при гемолитических желтухах, независимо от локализации дефекта. Поэтому для уточнения диагноза требуется либо изучение активности специфических ферментов, содержания их субстратов или продуктов, либо выяснение последовательности аминокислот в подозрительных протеинах.
Терапия зависит от места и характера повреждения.
Другой вариант наследственных желтух обусловлен различными генетическими повреждениями белков гепатоцитов. Среди них выделяют синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона(morbus Gielbert, morbusCrigler-Najjar, morbusDubin-Johnson) (схема 12).
По мнению различных исследователей, причинами первого заболевания могут быть или дефект гена уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, или, что более вероятно, точечные мутации, приводящие к изменениям в структурах Y- либо Z-лигандинов - белков, ответственных за захват и перенос билирубина в цитоплазму гепатоцита (схема 12). Наследование по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью. Распространённость заболевания в популяции 5 – 7%, мальчики болеют в два раза чаще девочек. Первые симптомы появляются в период полового созревания, они включают непостоянную желтушность кожных покровов, преимущественно под мышками, на шее, за ушами, субиктеричность склер. Окраска может усиливаться под влиянием стрессов, инфекций, физических нагрузок. Гипербилирубинемия невысокая (до 30-80 мкмоль/л, в основном за счёт свободной формы жёлчного пигмента) (табл. 9).
Течение благоприятное, на продолжительности жизни не сказывается, правда, у таких больных чаще развиваются поражения ЖКТ, но без повреждений печени. Возможны астеновегетативные нарушения в виде повышенной утомляемости, потливости, эмоциональной лабильности.
Терапия включает щадящий режим, полноценную диету, однако без жирных сортов мяса, копчённостей, пряностей, консервов.
Синдром Криглера-Найяра(morbusCrigler-Najjar) – одна из наиболее тяжёлых форм наследственных пигментных гепатозов, обусловленная недостаточностью уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы (cхема 12) и проявляющаяся выраженной гипербилирубинемией (неконъюгированного) (связанная фракция отсутствует), желтухой, возникающей уже в первые сутки после рождения и сохраняющейся на протяжении всей короткой жизни (табл. 9). Встречаются два типа: I – передается по аутосомно-рецессивному, II – по аутосомно-доминантному типам наследования. Концентрация билирубина в крови достигает 300-500 мкмоль/л и даже выше, что в большинстве случаев приводит к развитию ядерной желтухи и энцефалопатии (тоническим и клоническим судорогам, глазодвигательным расстройствам). Частота не установлена.
Диагноз подтверждается определением активности УДФГ-трансферазы в биоптате печени. Моча – светлая; кал, жёлчь – бесцветные.
Прогноз неблагоприятен, хотя при II типе дефицит энзима несколько менее выражен. С помощью фототерапии пытаются уменьшить уровень гипербилирубинемии, делаются попытки производить пересадки в брюшную полость микроинкапсулированных гепатоцитов. В настоящее время единственный способ лечения – трансплантация печени.
Таблица 9