Глава 1. Наследственные болезни, классификации

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Л.П. НИКИТИНА, А.Ц. ГОМБОЕВА,

Н.В. СОЛОВЬЕВА

ПАТОХИМИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ЧИТА-2008

УДК 612.015

Никитина Л.П., Гомбоева А.Ц., Соловьева Н.В. Патохимия наслед-ственных болезней: Учебное пособие. – Чита, 2008. – 134 с.

Учебное пособие составлено в соответствии с учебной программой по биологической химии для студентов медицинских вузов.

В настоящем пособии излагаются биохимические механизмы повреж-дений обменных процессов и клинический аспект патологических состояний.

Предназначена для студентов лечебного, педиатрического факультетов медицинских вузов.

Рецензенты:заведующая кафедрой госпитальной педиатрии ЧГМА, профес-сор, д.м.н. И.Н. Гаймоленко,

доцент кафедры педиатрии лечебного и стоматологического факультетов ЧГМА, к.м.н. Н.М. Щербак.

Коллектив авторов, 2008

ЧГМА, 2008

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 1. Наследственные болезни, классификация, номенклатура, причины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 2. Генетический аппарат митохондрий, патология . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена . . . . . . . . . . . . .
3.1.	Моносахаридозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2.	Непереносимость дисахаридов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.	Молекулярная патология полисахаридов . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	3.3.1. Гликогенозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	3.3.2. Мукополисахаридозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	3.3.3. Гликопротеинозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 4.	Генные болезни липидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.	Патология метаболизма холестерина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.	Тезаурисмозы липидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	4.2.1. Сфинголипидозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	4.2.2. Болезнь Рефсума . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	4.2.3. Болезни накопления холестерина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3.	Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии. . . . . . .
Глава 5.	Наследственная патология азотистого обмена. . . . . . . . . . . . . . .
5.1.	Аминоацидопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	5.1.1. Патология синтеза мочевины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина. . . .
	5.1.3. Гистидинемия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана. . . . . . . . . . . .
	5.1.5. Патологические варианты в преобразовании серосодер-жащих аминокислот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.2.	Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов . . . . . . . . . . .
5.3.	Альтерации в синтезе и распаде гема . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	5.3.1. Порфирии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии . . . . . . . . . . . . . . .
5.4.	Наследственные дефекты протеинов крови . . . . . . . . . . . . . . . .
	5.4.1. Белки плазмы крови после мутаций . . . . . . . . . . . . . . . . . .
	5.4.2. Гемоглобинопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 6.	Нарушения функционирования биологически активных ве-ществ после генных мутаций. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.1.	Эндогенные первичные гиповитаминозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2.	Наследственные болезни эндокринной системы . . . . . . . . . . . . .
6.3.	Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптонах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 7.	Наследственные болезни различных систем организма . . . . . . .
7.1.	Миопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.2.	Генная патология соединительной ткани . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.3.	Наследственные нейропатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 8.	Особенности наследственной патологии органоидов. . . . . . . . .
8.1.	Болезни пероксисом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8.2.	Лизосомные болезни накопления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8.3.	Генные дефекты рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 9.	Принципы диагностики, профилактики, лечения наследствен-ных болезней . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Справочник использованных терминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Приложение. Биохимические показатели крови здоровых младенцев . . . . .
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Список сокращений

АРЗ – антирадикальная защита

АТФ – аденозинтрифосфат

АФК – активная форма кислорода

ВЖК – высшие жирные кислоты

ГАГ – гликозаминогликан(ы)

ГПЛ – гиперлипопротеинемия

ГТФ – гуанозинтрифосфат

ДГ – дегидрогеназа

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФА – диоксифенилаланин

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПМР – задержка психомоторного развития

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КА – катехоламин(ы)

КоА – коэнзим ацилирования

ЛБН – лизосомные болезни накопления

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛП – липопротеин(ы)

ЛПЛ – липопротеинлипаза

ЛПНП – липопротеин(ы) низкой плотности

ЛПОНП – липопротеин(ы) очень низкой плотности

ЛХАТ – лецитинхолестеринацилтрансфераза

МВ – муковисцидоз

мДНК – митохондриальная ДНК

МПС – мукополисахарид(ы)

НАД⁺ -никотинамидадениндинуклеотид окисленный

ПВК – пировиноградная кислота

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РЭС – ретикулоэндотелиальная система

СОД – супероксиддисмутаза

СРО – свободнорадикальное окисление

ТАГ – триацилглицерол

ТГФК – тетрагидрофолиевая кислота

ТТГ – тиротропный гормон

УДФГ – уридиндифосфоглюкуронат

УМФ – уридинмонофосфат

УТФ – уридинтрифосфат

УФО – ультрафиолетовое облучение

ФАФС – фосфоаденозилфосфосульфат

ФЛ – фосфолипид(ы)

ФП – фосфопиридоксаль

ФХ – фосфатидилхолин

ХМ – хиломикрон(ы)

ХС – холестерин

ЦНС – центральная нервная система

ЦСЖ – церебрально-спинномозговая жидкость

ЦТК – цикл трикарбоновых кислот

ЦТФ – цитидинтрифосфат

ЭТЦ – электронно-транспортная цепь

ЭХС – эфиры холестерина

IQ – коэффициент интеллектуальности

«Без физиологии и химии врач будет бесцельно барахтаться

на одном месте и никогда не сможет создать сколько-нибудь

правильную концепцию болезни»

Уильям Ослер, 1895

ПРЕДИСЛОВИЕ

Настоящее учебное пособие создано на кафедре биологической химии с курсом клинической биохимии. Целью данного издания является углубление знаний по одному из разделов медицинской биохимии – генетической патологии.

Государственный образовательный стандарт предусматривает изучение данных вопросов. У студентов 2-го курса формируются исходные сведения о биохимических функциях жизненно важных соединений и регуляции отдельных звеньев метаболизма. Студенты старших курсов углубляют свои знания по молекулярным основам процессов жизнедеятельности.

Биохимия и особенно молекулярная биология относятся к тем отраслям естественных наук, в которых накопление новых данных происходит особенно быстро. Поэтому оперативное создание руководств по этим дисциплинам имеет принципиально важное значение.

К настоящему времени показано, что большинство недугов связано с поломками в молекуле ДНК, приводящими к нарушениям функционирования метаболических путей. К сожалению, при постановке диагноза и проведении терапевтических мероприятий врачи не всегда уделяют должное внимание основным причинам, лежащим в основе возникновения болезни. Это происходит, по-видимому, вследствие недостаточной связи в изучении биохимии и последующих клинических дисциплин. Данное учебное пособие постарается восполнить этот пробел.

В работе изложены современные представления о биохимических нарушениях при ряде патологических состояний и болезнях. Большое внимание уделено повреждениям метаболизма липидов, аминокислот, углеводов, БАВ, минерального обмена. Освещены основные подходы к диагностике и лечению этой группы заболеваний, перспективные направления их совершенствования. Использование достижений современной патобиохимии не только позволит врачам установить причинно-следственные связи в возникновении тех или иных страданий, но вооружит их знаниями для совершенствования методов лабораторной диагностики и оценки эффективности терапевтических мероприятий.

Аспиранты, научные сотрудники и преподаватели самых разных биологических и медицинских специальностей также могут использовать настоящее издание в качестве учебного и справочного материала.

Учебное пособие составлено сотрудниками кафедры биохимии ЧГМА: профессором Л.П.Никитиной и доцентами к.б.н. А.Ц.Гомбоевой и к.м.н. Н.В.Соловьевой.

Введение

Как заметил в 19-ом веке один философ-мыслитель: «Жизнь есть способ существования белковых тел, главным и существенным моментом которого является обмен веществ». Отсюда все повреждения в структуре протеинов имеют особое значение в развитии патологических состояний.

Порядок аминокислот в белках строго запрограммирован в генах. Если в них под действием каких-либо факторов (мутагенов) меняется последовательность нуклеотидов, то это может 1) изменить порядок аминокислот в цепи полипептида, что скажется на его функционировании; 2) возникнуть вместо смыслового кодона бессмысленный, что приведет к прерыванию генеза; или 3) не сказаться на аминокислотной последовательности в протеине вследствие вырожденности кода и поэтому обнаружиться случайно.

В зависимости от степени выраженности и протяженности повреждений генетического материала различают хромосомные и генные заболевания. В основе первых лежат аномалии в количестве и структуре хромосом (дупликации, делеции, транслокации и т.д.). Выделяют геномные, когда клетки содержат необычное число этих органоидов (триплоидии), моно-, трисомии (синдромы Дауна, Клейнфельтера и т.д.).

В настоящем пособии представлена характеристика только генных заболеваний; к ним относят патологические состояния, причинами которых являются повреждения в гене (моногенные). При полигенных нарушениях наследуется лишь предрасположенность, например, к сахарному диабету, ожирению, атеросклерозу, различным формам рака.

К настоящему времени накоплен огромный материал по биохимической характеристике многих наследственных болезней, из которой видно, что лица, ими страдающие, могут попасть в поле зрения клиницистов различных профилей, перед которыми встанет трудная задача постановки диагноза и успешного лечения.

Следовательно, использование достижений медицинской генетики позволит вначале студенту, а позднее врачу понимать механизмы индивидуального течения недуга и выбирать соответствующие методы терапии. На основе медико-генетических знаний будущий медик приобретет навыки диагностики, умение направлять пациентов, членов их семей на медико-генетическое консультирование для прогноза наследственной патологии.

Глава 1. Наследственные болезни, классификации,

Номенклатура, причины

В настоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%. Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности. По данным ученых, в развитых странах генные мутации обусловливают: 80% умственной отсталости, 70% врожденной слепоты, 50% врожденной глухоты, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 20-30% младенческой смертности (рис. 1, 2, 3).

Сведения, накопленные о генах человека, позволяют выделить группы по функциям их продуктов:

1) ферменты; 2) модуляторы функ-ций протеинов; 3) рецепторы;

4) белки внутриклеточного матрикса;

5) подобные структуры внеклеточ-ного матрикса; 6) трансмембранные переносчики; 7) протеины мембранных каналов; 8) гормоны; 9) экстраклеточные переносчики; 10) иммуноглобулины; 11) факторы, регулирующие транскрипцию (рис. 1, 2, 3).

Наибольшее число составляют транскриптоны, кодирующие энзимы (больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием.

Среди факторов провоцирующих повреждения в генетическом материале, можно выделить:

1) физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);

2) химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители, цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);

3) биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).

Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать воз-никновение дефектов в разных генах, локали-зованных в митохонд-риальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.

По влиянию на орга-низм среди генных мутаций выделяют:

а) летальные – прово-цируют внутриутробную гибель плода или смерть в младенчестве;

б) полулетальные – снижают жизнеспособность индивидуума, обусловливая раннюю смерть;

в) нейтральные – существенно не влияют на продолжительность жизни;

д) благоприятные – обеспечивают организму новые полезные свойства.

По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фрагмента ДНК; инверсии – поворот на 180° участка ДНК размерами от двух нуклеотидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга – ошибки в вычленении интронов.

Множественность метаболических путей, функций белков в организме, некоторая ограниченность наших представлений о них затрудняют разработку обоснованных классификаций и номенклатуры ДНК. В зависимости от протяженности ее повреждений различают генные, хромосомные заболевания. Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследуются. Дефекты генов могут быть одиночные (моногенные) или множественные (полигенные), для которых характерна наследственная предраспо-ложенность (атеросклероз, сахарный диабет, гиперто-ническая болезнь, варианты злокачественных новообразо-ваний). Отличительными осо-бенностями точечных моноген-ных мутаций являются:

1) они приводят к изменениям генетической информации;

2) могут передаваться от поколения к поколению (наследственные болезни). Их частота варьирует в широком диапазоне (табл.1).

Несмотря на описание многочисленных подобных патологий, до сих пор отсутствуют обоснованно разработанные их номенклатура и класссификация. Первые из открытых наследственных бо-лезней называли по имени или авторов (синдром Жильбера), или

Таблица 1