Інгібіторна форма гемофілії у дітей

Виникнення інгібіторних антитіл до факторів VIII або IX – одне з найтяжчих ускладнень замісної терапії при гемофілії. Під дією інгібітора екзогенний фактор VIII (IX) швидко втрачає прокоагуляційну активність, стимулює додаткове продукування антитіл – відповідно зростає титр та активність інгібіторних антитіл в циркулюючій крові пацієнта. Поширеність інгібіторних форм при гемофілії А становить 11-13 % та близько 5 % при гемофілії В.

Наявність інгібіторних антитіл обтяжує клінічний перебіг гемофілії, кровотечі набувають неконтрольованого характеру, а замісна терапія препаратами зсідання VIII (IX) малоефективна.

Серед дітей з інгібіторною формою гемофілії слід виділяти хворих з слабкою відповіддю (титр £ 5 Бетезда одиниць (БО/мл)) та хворих з сильною відповіддю (титр > 5 БО/мл).

За 1 Бетезда одиницю прийнято рахувати такий титр інгібіторних антитіл, при якому інгібується (нейтралізується) 50% активності фактора VIII (IX).

Інгібітори у дітей зі слабкою відповіддю можуть бути нейтралізовані високими дозами препаратів факторів зсідання крові VIII (IX) з досягненням задовільного гемостазу. Однак у дітей з високою відповіддю для елімінінації інгібітору та досягнення стабільного гемостазу лікування гемостатичними препаратами слід проводити не за принципом замісної терапії, а використовувати антиінгібіторні «шунтові» препарати. Для лікування інгібіторних форм гемофілії в Україні можливо використання одного з двох зареєстрованих препаратів:

– ептаког-альфа (активований);

– комплекс факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс).

Наведені препарати мають різні одиниці виміру активності:

– для ептаког альфа (активований) – у мг або КМО (1КМО = 20 мкг);

– для комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) – в ОД/кг маси тіла. За одиницю антиінгібіторного коагуляційного комплексу приймають таку його кількість у розчині, при якій відбувається скорочення АПТЧ інгібіторної плазми до фактора VIII до 50% порівнянно з розчином буферу.

Одночасне використання препаратів ептаког-альфа (активований) та комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) забороняється через імовірність розвитку тромботичних ускладнень, однак, допустимий перехід у процесі лікування з одного антиінгібіторного препарату на іншій при дотриманні часового проміжку.

При появі у процесі лікування слабореагуючого інгібітора у хворих на гемофілію (титр інгібіторних антитіл ≤ 5 БО) основним принципом лікування є введення нейтралізуючих доз препаратів факторів VIII/IX та кортикостероїдів (преднізолон у дозі 1-2 мг/кг).

Підтримання гемостазу проводиться шляхом введення факторів зсідання VIII кожні 8 годин (рівень фактора VIII перед повторною ін’єкцією не повинно бути нижчим, ніж 60 %), при гемофілії В - фактор ІХ кожні 12-18 год (рівень фактора IХ перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 60 %) до повної зупинки кровотечі, а пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 години препаратами факторів зсідання VIII або ІХ.

При гемартрозах, поверхневих ранах і порізах, носових кровотечах,

гематурії, малих хірургічних втручаннях у хворих із слабо реагуючим інгібітором (≤ 5 БО) гемостатична терапія забезпечується введенням факторів зсідання VIII (IX) до досягнення концентрації у крові 40-50%. Препарати фактора VIII вводять кожні 12 годин перші 2 дні, а фактора ІХ – кожні 18 години, пізніше фактори VIII (IX) вводять кожні 24 години до припинення кровотечі та зникнення больового синдрому.

При великих міжм’язових крововиливах із компресією нервів та судин, крововиливах у заочеревинний простір, макрогематурії, планових хірургічних втручаннях антиінгібіторна терапія у дітей зі слабо реагуючим інгібітором повинна проводитись виключно у стаціонарних умовах. Стан цих хворих є загрозливим для життя та потребує негайного і тривалого введення антигемофільних препаратів у великих дозах з досягненням рівня фактора VIII (IX) не нижче 50%.

У дітей зі слабкою відповіддю при травмі голови, хребта, крововиливах у головний та спинний мозок та інших крововиливах, які загрожують їх життю, гемостатична терапія повинна розпочинатися негайно в амбулаторно-поліклінічних умовах і продовжуватися у стаціонарі.

При слабореагуючому інгібіторі, коли рівень інгібітора становить (≤ 5 БО) при крововиливі у головний та спинний мозок – введення фактора зсідання VIII проводиться кожні 6-8 год. (рівень фактора VIII перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 100%), при гемофілії В – фактор ІХ вводити кожні 12-18 год. (рівень фактора ІХ перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 100%) до повної зупинки кровотечі, дальше підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год. фактором зсідання VIII (ІХ).

При шлунково-кишковій кровотечі підтримання гемостазу проводиться шляхом введення концентрату фактора VIII кожні 6-8 год, при гемофілії В – фактор ІХ вводити кожні 12-18 год. до повної зупинки кровотечі. Рівень фактора VIII (ІХ) перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 80%. Підтримуюча терапія проводиться протягом 14 днів з інтервалом 24 год. фактором зсідання VIII (ІХ).

При сильнореагуючому інгібіторі, коли рівень інгібітора становить (> 5 БО) негайно вводиться ептаког-альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг маси тіла, яка повторюється кожні 2 год. протягом 2 діб. Потім підтримуюча гемостатична терапія проводиться ептаког-альфа (активований) в дозі 90 мкг/кг маси тіла кожні 4 год. або препаратом комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) у дозі 50-100 ОД/кг маси тіла хворого кожні 12 год.

У хворих із сильно реагуючим інгібітором (> 5 БО) гемостатична терапія (при шлунково-кишковій або нирковій кровотечах) проводиться по одній із схем:

- спочатку вводиться ептаког-альфа (активований) у дозі 120 мкг/кг маси тіла кожні 2 год. до зупинки кровотечі, пізніше забезпечення гемостазу проводиться препаратом комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) у дозі 75 ОД/кг маси тіла хворого кожні 12 год. протягом 2 тижнів;

- при використанні тільки одного препарата комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться у початковій дозі 100 од/кг. У подальшому препарат вводиться у дозі 50 од/кг маси тіла хворого кожні 6 год. до повної зупинки кровотечі, а потім кожні 12 год. протягом 2 тижнів. У випадку рецидиву кровотечі доза препарату знову підвищується до 100 од/кг на одне введення. Добова доза не повинна перевищувати 200 од/кг.

У дітей із сильною відповіддю (титр інгібіторих антитіл > 5 БО) з гострим гемартрозом і при гематомах (які виникли недавно та сильно прогресують) гемостатична терапія проводиться одним з двох антиінгібіторних препаратів (одночасне введення препаратів недопустиме).

Ептаког-альфа (активований) вводиться у дозі 90 мкг/кг маси тіла від 2 до 4 ін’єкцій кожні 2 год. до отримання чітких ознак клінічного покращення.

Препарат комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться у початковій дозі 75 од/кг кожні 12 год. Лікування продовжують до чітких ознак клінічного покращення: зникнення болей, відновлення рухомості суглобу, зменшення об’єму гематоми та її щільності, відновлення втраченої функції.

При планових операційних втручаннях доцільно провести плазмаферез (одно- або дворазовий) для зниження титру інгібітору з подальшою антиінгібіторною терапією по одній із схем. Безпосередньо перед операцією вводиться ептаког-альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг, а у подальшому – кожні 2 год. протягом 2 днів до отримання чітких ознак відсутності кровотечі. Подальший гемостаз забезпечується введенням препарату ептаког-альфа (активований) у дозі 90 мкг/кг кожні 4 год. або введенням препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) дозі 75 од/кг маси тіла кожні 12 год. до повного загоєння післяопераційної рани. При використанні препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться безпосередньо перед операцією у дозі 100 од/кг маси тіла. Подальший гемостаз забезпечується введенням препарату у дозі 75 од/кг маси тіла хворого кожні 12 год. до повного загоєння операційної рани.

6. Використані джерела.

1. Berntrop et al., Haemophilia, 2003;9:1-4.

2. Morado et al., Haemophilia,2005;11:79-83.

3. Kreuz et al., Thromb. Haemost., 2005, 93: 457-67.

4. Chambost et al., Haemophilia, 2005;11:92-99.

5. Pednetwork, Hemophilia, 2006.

6. Dimichele et al., Haemophilia 2007; 13:1-22.

7. Hay et al., Haemophilia, 2007;13:10-15.

8. Petrini et al., Haemophilia,2007;13:16-22.

9. Manco-Johnson et al., New Eng. Jorn. of Medicine, 2007;357:535 -544.

10. Manusco et al., Haemophilia, 2009;15:8-14.

11. Dimichele et al., Haemophilia 2010;16:29.