Антитромбоцитарные препараты
|
Примечание: оригинальный препарат выделен жирным шрифтом.
Фармакодинамика. Из механизмов действия АСК на гемостаз основное значение придают ее способности селективно и необратимо модифицировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующий первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах практически прекращается образование тромбоксана А2, оказывающего проагрегантное и сосудосуживающее действие, а в клетках эндотелия уменьшается образование простациклина, угнетающего агрегацию тромбоцитов и оказывающего сосудорасширяющее действие. Образование тромбоксана А2 угнетается на весь период жизни тромбоцита (7-10 суток).
Фармакокинетика. АСК быстро (за 5-16 минут) и полностью всасывается из желудка и верхних отделов кишечника. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его выраженность. Абсорбция ускоряется при меньшем размере частиц препарата.
Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30-40 минут. Большая часть препарата всасывается в тонкой кишке и достаточно быстро подвергается пресистемному гидролизу эстеразами, содержащимися в слизистой оболочке кишечника, плазме крови, эритроцитах и печени. Однако антитромбоцитарное действие АСК мало зависит от системной биодоступности.
При использовании низких доз ацетилсалициловой кислоты антитромбоцитарное действие нарастает медленно; для максимального эффекта необходимы повторные приемы препарата. Однократный прием как минимум 100 мг АСК способен полностью подавить образование тромбоксана А2 в тромбоцитах.
Длительный регулярный прием АСК больными стенокардией, особенно перенесшими ИМ, снижает риск развития повторного ИМ в среднем на 30%. Отмечена высокая эффективность как средних (325 мг), так и малых доз (75-100 мг) АСК.
Для быстрого начала действия у больных, ранее не принимавших АСК, необходимо разжевать и проглотить таблетку, содержащую 160-325 мг лекарственного вещества, не покрытую кишечно-растворимой оболочкой. Внутривенное введение не имеет преимуществ и оправдано при невозможности применять препараты внутрь.
Для длительного приема внутрь могут использоваться формы, покрытые и непокрытые кишечно-растворимой оболочкой. Рекомендуемая доза составляет 75-160 мг 1 раз в сутки; по отдельным показаниям возможно назначение более низких или высоких доз.
У 5-40% больных угнетение агрегации тромбоцитов под действием АСК может быть маловыраженным (резистентность к АСК).
Побочные действия:
Частые: желудочно-кишечные расстройства, кровотечения (тяжелые 1-2%, внутричерепные не более 0,5%).
Редкие: аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции печени и почек, синдром Рейе у детей.
Противопоказания и предостережения: аллергия к салицилатам, геморрагический диатез, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения, продолжающееся кровотечение, тяжелая печеночная недостаточность.
Длительное применение антиагрегантов оправдано у всех больных, не имеющих очевидных противопоказаний к препаратам данного ряда – язвенной болезни желудка, болезней системы крови, гиперчувствительности и др. Побочные действия (ульцерогенное и геморрагическое) выражены меньше у лиц, получающих АСК в низких дозах. Дополнительную безопасность обеспечивают препараты АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, кроме того разработана новая группа препаратов АСК с антацидами (гидроксид магния), хотя доказательства этому отсутствуют.
Профилактическое назначение ингибиторов протонного насоса или цитопротекторов, используемых обычно для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, больным, принимающим АСК в дозах 75-150 мг/сут, не рекомендуется.
При необходимости приема нестероидных противовоспалительных препаратов отменять АСК не следует. В этих случаях предпочтительнее применять селективные иЦОГ-2. При невозможности приема АСК, в качестве альтернативы может быть назначен клопидогрель, как средство с доказанными эффективностью и безопасностью.
Основным фармакологическим эффектом плавикса является ингибирование агрегации тромбоцитов. Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Кроме этого клопидогрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. При этом, клопидогрель не влияет на активность фосфодиэстеразы. В результате своего фармакологического действия плавикс необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). Начало действия зависит от дозы - торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема внутрь разовой дозы клопидогрель. Повторный прием дозы 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. Средний уровень торможения агрегации под действием дозы 75 мг составляет 40-60%.
После приема внутрь плавикса в дозе 75 мг клопидогрель быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит, являясь неактивным производным карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрель в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема. Фармакокинетика основного метаболита показала линейную зависимость в пределах доз клопидогреля от 50 до 150 мг. Клопидогрель и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови. Выведение из организма почками (50%) и калом (46%) в течение 120 часов после приема.
Режим дозирования плавикса: взрослым назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.
Побочные действия плавикса:
Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (1.99%), геморрагический инсульт (0.35%). Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (0.68%), диарея (4.46%). Дерматологические реакции: кожная сыпь (4.2%).
Противопоказания к приему плавикса:
– повышенная чувствительность к компонентам препарата;
– острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии).
Клинических исследований безопасности применения плавикса при беременности не проводилось. Поэтому при беременности плавикс назначается только в случае крайней необходимости. При необходимости назначения плавикса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Данных о выделении клопидогреля и его метаболитов с грудным молоком у человека нет.
Особые указания.С осторожностью назначают плавикс при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) курс лечения плавиксом следует прекратить за 7 дней до операции.
С осторожностью назначают плавикс больным с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.
Контроль лабораторных показателей. При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени.
При разовом приеме внутрь плавикса в дозе 600 мг (количество, эквивалентное 8 стандартным таблеткам в 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены. Время кровотечения было удлинено в 1.7 раз, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут).
Лекарственное взаимодействие.При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой отмечается потенцирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Безопасность длительного одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и плавикса еще не установлена. При одновременном применении с гепарином по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, плавикс не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное длительное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия плавикса на агрегацию тромбоцитов.
Безопасность совместного применения плавикса и варфарина до настоящего времени не установлена. Совместное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение.
Назначение нестероидных противовоспалительных средств совместно с клопидогрелем требует осторожности.
Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении плавикса совместно с атенололом и нифедипином.
Фармакодинамическая активность плавикса осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с плавиксом. Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции плавикса. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелем требует осторожности.
Бета-адреноблокаторы. Всем больным, страдающим ИБС, показаны липофильные кардиоселективные БАБ (бисопролол, бетаксолол, меторолол и т.д.). У лиц старше 65 лет разрешается применение БАБ с вазоделятирующими свойствами (карведилол, небивалол).Более детально схему назначения ББ см. в разделе «Антиангинальная терапия».
Гиполипидемические средства. Важнейшим аспектом медикаментозного лечения больных СС является применение лекарственных средств, понижающих содержание липидов в крови – липид-нормализующая терапия. Она назначается в тех случаях, когда строго соблюдаемая диета и коррекция образа жизни. не приводят к тем целевым показателям липидов крови, которые желательны для больных СС (таблица 6).
В настоящее время для коррекции атерогенных ДЛП используют:
· ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины);
· производные фиброевой кислоты (фибраты);
· никотиновую кислоту и ее современные лекарственные формы;
· секвестранты желчных кислот или анионообменные смолы;
· полиненасыщенные жирные кислоты (ЖК).
По данным динамического ангиографического контроля при длительном лечении доказано свойство этих препаратов приостанавливать прогрессирование атеросклероза и вызывать частичное обратное развитие атеросклеротических бляшек.
Статины (аторвастатин, симвастатин, ловастатин) широко используют для снижения уровня ХС в крови. Это связано с тем, что они оказывают наиболее выраженный гипохолестеринемический эффект, безопасны при длительном применении, хорошо переносятся, и их удобно принимать (один раз в день). Доказан антиатерогенный эффект статинов, и отмечено снижение смертности от ССЗ при их назначении как средства для первичной и вторичной профилактики; они увеличивают продолжительность жизни, улучшая при этом КЖ. Анализ клинических исследований с использованием статинов показал уменьшение уровней ОХС на 22% и ХС ЛНП на 30%, одновременно отмечалось снижение риска общей смертности на 22%, смертности от всех ССЗ на 28%, от МИ на 29%.
При приеме статинов обычно отмечается небольшое падение концентрации ТГ на 6-12% и повышение ХС ЛВП на 7-8%.
Помимо нормализующего действия на ДЛП статины оказывают благоприятный эффект на функцию эндотелия сосудов, систему гемостаза и некоторые иммунологические параметры.
Основным показанием для назначения статинов служит ГХС любой степени выраженности с достижением целевых значений ХС ЛНП.
Лечение статинами должно проводиться постоянно, т.к. уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Терапию статинами начинают с небольшой дозы – 5-10 мг в сутки. Постепенно дозу повышают до той, при которой удается достичь целевого уровня ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л для больных ИБС (таблица 3).
Таблица 3