Анальгетическая терапия

Хронический болевой синдром сопутствует практичес­ки всем распространенным формам злокачественных опухолей и значительно отличается от острой боли по многообразным проявлениям, обусловленным постоян­ством и силой чувства боли. Длительное болевое воз­действие формирует патологические реакции в перифе­рической и центральной нервной системе и сопровожда­ется резким ростом влияния психологических факторов на механизмы боли, вследствие чего развивается устой­чивость к различным лечебным воздействиям.

В классификациях последних лет с учетом публика­ций IASP выделяются патогенетически обоснованные типы боли:

Типы боли

Источники боли

• Ноцицепторная а) соматическая   б) висцеральная   • Нейропатическая   • Каузалгия (симпатически усиленная боль)

Раздражение ноцицепторов: — мышечный спазм — поражение костей — поражение мягких тканей   — канцероматоз серозных оболо­чек — гидроторакс — асцит — перерастяжение стенок полых органов и капсулы паренхима­тозных органов — запор — хроническая кишечная непро­ходимость   Перевозбуждение или поврежде­ние нервных структур: — каузалгия (симпатически уси­ленная боль) — смешанное расстройство периферической иннервации в первичных ноцицептивных и постганглионарных симпатичес­ких волокнах (после операции или при росте опухоли)

Каждый тип боли обусловлен различной степенью по­вреждения мягких тканей, костей и органов как самой опухолью, так и ее метастазами. У инкурабельных онкологических больных могут наблюдаться боли несколь­ких типов одновременно, и дифференциальная диагнос­тика их нередко затруднена. В зависимости от предпо­лагаемого типа и интенсивности хронического болевого синдрома применяются различные подходы к её устра­нению.

Многогранность центральных и периферических нейрогуморальных механизмов развития хронического боле­вого синдрома требует комплексного подхода к его лече­нию. Как правило, динамика развития хро­нического болевого синдрома требует последовательного перехода от одних средств и методов лечения к другим, более действенным и инвазивным

Методы лечения хронического болевого синдрома:

1. Этиологическая (противоопухолевая) терапия: хирургическая, лучевая, лекарственная.

2. Системная фармакотерапия: предпочтительно неинвазивная (оральная, сублингвальная, рек­тальная), а также парентеральная.

3. Локальная фармакотерапия: эпидуральное, интратекальное, интравентрикулярное введение анальгетиков.

4. Блокада нервов, нейролизис, криоаналгезия.

5. Электростимуляционная аналгезия: чрескожная, спинальная, церебральная.

6. Деструктивная нейрохирургия: термокоагуля­ция ганглия Гассера, высокая чрескожная хордотомия, открытая хордотомия.

7. Психотерапия и психотерапевтические методы: снятие напряжения, метод "обратной связи", гипноз и др.

8. Вспомогательные средства: корсеты, протезы, противопролежневые приспособления.

Этиологическая (противоопухолевая) терапия нередко применяется для устранения хронического бо­левого синдрома и может на длительное время избавить больного от страданий.

С этой целью могут быть вы­полнены паллиативные резекции органов и тканей, дренирование полостей (торако- и лапароцентез) и полых органов (цисто-, колостомия и др.), химиолучевое лече­ние.

Чаще всего паллиативная противоопухолевая терапия сочетается с симптоматической терапией. Например, при болях, связанных с костными метастазами, быстрое об­легчение приносит фармакотерапия, а одновременно на­чатая лучевая терапия дает лучшие отдаленные резуль­таты (не только уменьшение боли, но и повышение функциональных возможностей).

По некоторым данным, паллиативная лучевая тера­пия применяется с целью обезболивания и улучшения качества жизни примерно у 20 % инкурабельных онко­логических больных. С ее помощью может быть устранена боль, увеличен объем движений, устранены кашель, удушье, стеноз и компрессия органов, наруше­ние оттока биологических жидкостей, кровотечение и др. Положительные результаты достигают­ся в 80 % случаев на период до 6 мес. Следует однако, иметь в виду возможность последующего развития ново­го хронического болевого синдрома в результате ослож­нений самой лучевой терапии.

Химиогормонотерапия также может приводить к уст­ранению хронического болевого синдрома благодаря уменьшению массива опухоли, противовоспалительному действию большинства цитостатиков и инактивации нейротрансмиттеров боли — простагландинов и кининов. Вместе с тем химиотерапия также может сопровождать­ся последствиями, способствующими появлению болей (нейропатия, миалгия, асептические некрозы).

Паллиативная противоопухолевая лучевая и химиоте­рапия наименее эффективны при болях нейропатического характера. Аналгезия при применении этих методов достигается только при болях, вызываемых компрессией нервов опухолью, но не при инфильтрации и особенно деструкции нервов.

Заслуживает внимания разновидность эпидуральной аналгезии — каудальная (сакральная) аналгезия, показания к которой возникают при тяжелом хроничес­ком болевом синдроме, вызванном обширным опухоле­вым поражением органов малого таза. Она исключительно эффективна у больных с тяжелым хроническим болевым синдромом при поражении орга­нов малого таза, не сопровождается побочными эффек­тами, вероятно, благодаря максимально удаленному от жизненно важных центров головного мозга месту введе­ния препаратов, а также использованию вместо морфина опиоида с менее выраженными побочными свойствами — бупренорфина в сочетании с лидокаином. Такая длитель­ная сакральная анестезия через имплантированный под кожей катетер, не сопровождается какими-либо осложнениями, обеспечивает устранение не поддающегося системной фармакотерапии тяжелого та­зового хронического болевого синдрома и улучшает ка­чество жизни пациентов на последнем этапе.

В последние годы, помимо опиоидов, для локальной фармакотерапии хронического болевого синдрома ис­пользуют препараты других групп. Например, эпидуральное введение агониста a₂-адренорецепторов клонидина считают эффективным у больных с деафферентационным хроническим болевым синдромом, а ГАМК-позитивного препарата баклофена — при лечении спастичес­ких состояний.

Следует помнить, что эпидуральная аналгезия, будучи инвазивным методом, сопряжена с рядом осложне­ний, возникающих в разные сроки. На ранних этапах возможны осложнения, связанные с неправильным вве­дением и положением катетера (пункция сосудов, по­вреждение твердой оболочки спинного мозга, субарахноидальное введение препарата). В более поздние сроки возможно инфицирование (менингит, эпидуральный абс­цесс), фиброз эпидурального пространства, неврологи­ческие осложнения.

Каждая терапевтическая регионарная блокада, в том числе нейролитическая, должна начинаться с диагности­ческой блокады, что важно в прогностическом отноше­нии. Блокада может касаться отдельного нерва, нервных корешков, сплетений, сегментов спинного мозга, симпа­тических нервов и ганглиев. Блокада особенно показана при наличии болезненных инфильтратов кожи, связоч­ного аппарата, мышц, суставов, а именно при миалгиях, околосуставных болях, болезненных рубцах, мышечном спазме, гиперпатических болях.

В случаях, когда показана постоянная блокада, ис­пользуют вещества, вызывающие химический нейролизис (денатурацию белков) нервов: этило­вый спирт, фенол. При этом происходит неспецифичес­кое разрушение не только тонких чувствительных нерв­ных волокон, но и других видов нервов с возможным повреждением окружающих сосудистых элементов и других тканей, что нередко сопровождается осложнения­ми (некроз, аллергия, вторичный неврит). В связи с высокой инвазивностью и частыми осложнениями ней­ролизис может применяться только у больных с предпо­лагаемым сроком жизни не более 6 мес, когда отсутст­вует эффект от фармакотерапии, когда исчерпаны воз­можности специфической противоопухолевой терапии и блокады местными анестетиками. Нейролизис не следует применять при локализации боли в нескольких частях тела, при неэффективности диа­гностической блокады, при сложности придания больно­му соответствующего положения.

Наряду со специальными методами борьбы с хрони­ческим болевым синдромом немаловажное значение в обезболивании у инкурабельных больных принадлежит контролю за патологическими симптомами, многие из которых сопряжены с болевыми ощуще­ниями. Так, причиной хронического болевого синдрома могут явиться запоры (или частичная кишечная непро­ходимость). В таких случаях необходимы не анальгетики (опиоиды, например, сами могут быть причиной упорных запоров), а мероприятия по регуляции стула: систематический прием слабительных, преимуществен­но растительного происхождения, по показаниям, сти­муляция стула солевыми слабительными, ферментными препаратами.

Боли в животе или в груди могут быть обусловлены асцитом или гидротораксом. Пункция и эвакуация жидкости из полостей приносит кратковременное об­легчение, поэтому для ограничения дальнейшего на­копления жидкости целесообразно назначать алъдактон (150—200 мг/сут) и другие препараты, подробно описанные ниже.

Причинами боли могут явиться нарушение оттока мочи в результате механического сдавления опухолью мочевых путей или нервов мочевого пузыря, а также задержка мочи медикаментозного генеза (под влиянием опиоидов и препаратов с антихолинергическими свойст­вами: антидепрессантов, нейролептиков, антигистаминных). Лечебная тактика в таких случаях избирается индивидуально: назначение холинергических (карбахолин) или антихолинэстеразных средств (местинон), ка­тетеризация или хирургическое дренирование мочевого пузыря (эпицистостомия). При болезненных спазмах мо­чевого пузыря назначают спазмолитические средства при необходимости в сочетании с антибактериальными средствами для устранения присоединившейся инфек­ции мочевого пузыря.

В терминальной стадии онкологического процесса не­редко возникает болезненный кожный зуд, связанный с гипербилирубинемией, азотемией, аллергическими реак­циями в ответ на системную лекарственную терапию, а также с опухолевой инфильтрацией кожи. В таких случа­ях следует, если это возможно, принять меры по устране­нию источника зуда, использовать симптоматические сред­ства (уход за кожей с исключением мыла, применение масел, кортикостероидных кремов, антигистаминных препаратов, короткий курс терапии кортикостероидами). Боли могут быть связаны с изъязвлением опухоли и пролежнями. При изъязвлении в ряде случаев можно получить положительный результат от специфической противоопухолевой химио- или лучевой терапии, в ос­тальных случаях показано местное применение антисеп­тиков, а при необходимости и системная антибактериальная терапия). В про­филактике и лечении пролежней важная роль принад­лежит частой смене положения тела тяжелобольного, применению противопролежневых матрацев и других приспособлений, гигиеническим мероприятиям.

Причиной неприятных и болезненных ощущений может быть гиперкальциемия, развивающаяся при мно­жественных метастазах в костях, особенно при раке мо­лочной железы и легкого. Гиперкальциемия может при­водить к запорам, илеусу, болям и многим другим симп­томам, осложняющим состояние больного (резкая общая слабость, тошнота, рвота, нарушение сознания вплоть до комы). В таких случаях показаны водная нагрузка (до 3 л/сут), форсированный диурез, назначение калъцитонина, бисфосфонатов (клодронат или другие) по соот­ветствующей схеме. Подробно об этом читайте в соответствующих разделах. Таким образом, существуют многообразные подходы к лечению хронической боли у инкурабельных онкологических больных, но наи­более простым, доступным и удобным методом остается системная фармакотерапия, признанная основным методом обезболивания при раке комитетом экспертов ВОЗ, который разработал и рекомендовал в 1986 году трёхступенчатую схему фармакотерапии.

Слабая боль	Умеренная боль	Сильная боль
Ненаркотический анальгетик + адьювантная терапия	Слабый опиат + адьювантная терапия	Сильный опиат + адьювантная терапия

При появлении первых признаков боли необходимо начинать противоболевую терапию, не дожидаясь её нарастания. Соблюдение всех правил терапии позволяет устранить или облегчить боль у 80-90 % пациентов.

Для достижения адекватного обезболивания с использованием оптимальных доз препаратов следует соблюдать ряд основополагающих принципов лечения хронической боли у инкурабельных онкологических больных:

Ø прием по часам, а не по требованию. Соблюдение этого принципа позволяет достичь наибольшего анальгетического эффекта с минимальной суточной дозой анальгетика. Прием "по требованию" в конечном итоге влечет за собой значительно большую дозу, поскольку концентрация анальгетика в плазме крови падает, и это требует дополнительного количества препарата для ее восстановления и достижения удовлетворительного уровня анальгезии;

Ø лечение по восходящей подразумевает, что всегда следует начинать с ненаркотических анальгетиков, переходя при необходимости сначала к слабым, а затем сильным опиатам.

Ø адекватная доза и режим должны строго соблюдаться как основа эффективного анальгетического действия;

Ø прием через рот должен осуществляться как можно дольше, принимая во внимание что это самый удобный способ приема препаратов для больного, особенно в домашних условиях;

Ø плацебо-препараты не должны применяться для противоболевого лечения у онкологических больных;

Ø побочные эффекты анальгетиков должны предупреждаться и в случаях их возникновения адекватно лечиться.

Анальгетики периферического действия (ненаркотические анальгетики и нестероидные потивовоспалительные средства):

Периферический механизм действия определяет место этих анальгетиков в лечении хронического болевого синдрома — они эффективны только в на­чальной, локальной фазе (I ступень) — фазе раз­дражения ноцицепторов. При этом они не влияют на патологический процесс, а только уменьшают болевые ощущения и воспалительные явления.

Существует несколько фармако­логических групп анальгетиков периферического действия, каждая из которых характеризуется определенным соотношением анальгетических, противовоспалительных, жаропонижающих свойств и характером побочных эффек­тов.

Основные эффекты анальгетиков периферического действия при хроническом болевом синдроме:

Препарат (доза)	Анальгетическое дей­ствие	Противо- воспалительное дей­ствие	Жаропо­нижаю­щее дей­ствие	Спазмо­литичес­кое дей­ствие	Возможные побочные эффекты
Анальгин (2,0 — 6,0 г/сут)	+++	+	+++	+	Кожные аллерги­ческие реакции, лейкопения
Парацетамол (2,0—6,0 г/сут)	++	—	++	—	Гепатотоксическое действие
Диклофенак натрия (0,2 — 0,4 г/сут)	+++	+++	+	—	Диспепсические симптомы, ред­ко - эрозии, яз­вы
Напроксен (1,0—2,0 г/сут)	++	++	+	—	То же
Аспирин (1,0 — 6,0 г/сут)	++	++	++	—	» »
Индометацин (0,1-0,15 г/сут)	++	+++	—	—	» »
Ибупрофен (0,6-1,2 г/сут)	++	+++	+	—	» »

Чаще применяют анальгин (метамизол) — производ­ное пиразолона, отличающийся значительным анальгетическим действием с дополнительным спазмолитическим компонентом, редко возникающими побочными эффектами, возможностью применения не только внутрь, но и парентерально и незначительным противовоспалительным действием, как и у парацетамола. Парацетамол может заменить анальгин в случае его непереносимости.

Суточные дозы анальгетиков периферического дейст­вия при хроническом болевом синдроме, по данным раз­ных авторов, колеблются в довольно широких пределах. При хроническом болевом синдроме онколо­гического генеза их дозы, как правило, выше, чем при других видах хронической боли. В связи с этим необходи­мо следить за возможным появлением побочных эффектов, которые свойственны всем препаратам этого класса. Про­изводные пиразолона (анальгин) при длительном применении больших доз могут приводить к угнетению кроветворения (агранулоцитоз), в редких случаях возможны кожные аллергические реакции. Производные парааминофенола (парацетамол) в больших дозах (более 6 г/сут) могут оказывать токсическое действие на печень вплоть до некроза гепатоцитов. У больных с уже имеющимся нарушением функции печени лучше избрать другой ННА. При воспалительном компоненте боли более пока­заны нестероидные противовоспалительные средства НПВС): диклофенак натрия, индометацин, напроксен. Всем НПВС независимо от принадлежности к той или иной химической группе свойственны общие побочные эффекты, которые могут проявиться при длительной тера­пии большими дозами, особенно у больных с потенциаль­ной опасностью или предрасположенностью к этим ослож­нениям. Возможны боли в эпигастральной области, тош­нота, образование эрозий и язв в желудочно-кишечном тракте; склонность к кровоточивости (за счет снижения агрегационных свойств тромбоцитов); возможны аллерги­ческие реакции (уртикарная сыпь, астмоидные явления).

Перечисленные осложнения возникают редко, но возможность их развития необходимо иметь в виду и не назначать НПВС или назна­чать с осторожностью больным, имеющим в анамнезе язвенную болезнь, бронхиальную астму или геморрагические проявления. НПВС не следует комбинировать с кортикостероидными средствами, также способствующими эрозивному поражению желудочно-кишечного тракта. При сочетанном применении этих средств вероятность образования эрозий и язв значительно возрастает.

Большинство НПВС имеет небольшую продолжитель­ность действия — 4—5 ч, поэтому суточную дозу следует разделить на 5—6 приемов. Большей продолжительнос­тью действия обладает напроксен (8—12 ч), который можно назначать 2—3 раза в сутки. Существуют также препараты продленного действия, например диклофе­нак, который можно применять 1 раз в сутки.

Разнообразные комбинированные препараты на осно­ве ННА и НПВС имеют один или несколько дополнитель­ных компонентов (спазмолитики, кофеин, кодеин, диба­зол, фенобарбитал). Среди них следует отметить баралгин (спазмогард, спазган, триган и др.), содержащий аналь­гин, спазмолитический и ганглиоблокирующий компонен­ты. Этот препарат применяют как анальгетик и антиспас­тическое средство при болях, связанных со спазмом гладкомышечных органов (болезненные спазмы кишечника, мочевого пузыря и др.). Таблетки баралгина (спазмогард или др.) дозируют аналогично анальгину (1 таблетка содержит 0,5 г анальгина), инъекции можно назначать при острых спастических болях (в 5 мл раствора содер­жится 2,5 г анальгина).

Специальный интерес представляет новое нестероидное противовоспалительное средство класса оксикамов — лорноксикам (ксефокам). Препарат обладает мощным анальгетическим и противовоспалительным действием, связанным с угнетением синтеза простагландинов. Лор­ноксикам быстро и полностью всасывается как после па­рентерального введения, так и при приеме внутрь. Пре­парат отличается высокой биодоступностью — 97 %, вы­сокоэффективен при умеренной и сильной боли, особен­но при наличии воспалительных изменений тканей.

Стандартная доза лорнок-сикама составляет 8—16 мг/сут в 2—3 приема. Побоч­ные эффекты аналогичны наблюдающимся при исполь­зовании других НПВС. Препарат можно применять в виде таблеток, внутримышечно или внутривенно.

ННА и особенно НПВС показаны при костно-надкостничных метастазах, опухолях мягких тканей, висцеральных болях, связанных со сдавлением или перерастяжением внутренних оболочек и капсул па­ренхиматозных органов.

Адъювантные средства:

Адъювантные и симптоматические средства в процессе терапии хронического болевого синдрома применяются для усиления действия анальгетиков, а также в целях коррекции неприятных симптомов, сопутствующих ос­новному заболеванию.

Глюкокортикоиды, обладающие противоотечными и противовоспалительными свойствами, эффектив­ны при головной боли, обусловленной повышением внутричерепного давления; при висцеральных болях, вы­званных растяжением капсулы печени или селезенки; при компрессии нервов, нервных сплетений, спинного мозга, опухолях малого таза и забрюшинного простран­ства, лимфатическом отеке, костных метастазах, ин­фильтрации опухолью мягких тканей, особенно в облас­ти головы и шеи. Присущее глюкокортикоидам эйфоризирующее действие является желательным побочным эффектом этих препаратов для инкурабельных пациен­тов, как и вызываемое ими повышение аппетита. В пере­численных ситуациях пациенты отмечают облегчение уже в первые дни начала терапии глюкокортикоидами. Среди глюкокортикоидов следует выделить дексаметазон, который оказывает сильное и длительное дейст­вие. Его начальная доза колеблется в зависимости от конкретной ситуации от 8 до 32 мг в день (в расчете на дозу преднизолона от 60 до 220 мг), большую часть применяют утром. Для улучшения аппетита и настро­ения назначают минимальную дозу. При головной боли, связанной с повышением внутричерепного давления, лучше применить максимальную дозу и парентерально. Курс лечения продолжается 3—4 нед. Еженедельно дозу снижают, постепенно сводя на нет. При длительной гор­монотерапии возможны побочные эффекты: отек тканей за счет задержки натрия, образование эрозий и язв пи­щеварительного тракта, повышение внутриглазного дав­ления, замедленное заживление ран, психоз и др.

Антиконвульсанты назначают при нейропатической боли, имеющей характер пароксизмов, простре­ла, электрического удара. Механизм действия антиконвульсантов связан с торможением проведения болевой импульсации по периферическим нервам и ганглиям задних корешков, с воздействием на патологические про­цессы, происходящие в задних рогах и чувствительных ядрах черепных нервов, а также на проводящую систему боли и антиноцицептивные механизмы центральной нервной системы.

При лечении нейрогенного хронического болевого синдрома чаще применяют карбамазепин (финлепсин, зептпол, тпегрепгол). Карбамазепин отличается от дру­гих антиконвульсантов тем, что сочетает в себе противосудорожные и психотропные свойства (антидепрессив­ное, антиманиакальное, анксиолитическое), а также не имеет отрицательного влияния на память и интеллекту­альную деятельность.

По аналогичным показаниям может применяться клоназепам (антелепсин).

Доза финлепсина при нейропатическом хроническом болевом синдроме колеблется от 200 до 1200 мг в сутки внутрь, антелепсина — от 1 до 4 мг в сутки внутрь.

Основным правилом применения противосудорожных средств является назначение малой начальной дозы, постепенное ее увеличение до вышеуказанной максимальной и последующее постепенное снижение. Курс лечения продол­жается не менее 1 мес, эффект развивается постепенно в течение нескольких суток.

Психотропные средства разного типа являются не­обходимым компонентом лечения хронического болевого синдрома онкологического генеза у каждого пациента для устранения неизбежно развивающихся на фоне пси­хического и болевого стресса психопатологических и висцеровегетативных расстройств (см. соответствующий раздел).

Симптоматические средства:

Спазмолитики показаны при висцеральных и коликоподобных болях, связанных со спазмом гладкой мускулатуры полых органов.

Используют холинолитики (скополамин, платифиллин, атропин) в обычных дозах или комбинированные препараты, включающие анальгетики и спазмолитик (типа баралгина). Антигистаминные средства могут быть на­значены онкологическому больному, когда источни­ком хронического болевого синдрома являются по­верхностно расположенные опухоли с инфильтра­цией и отечно-воспалительными изменениями кожи, что обычно сопровождается ощущением болезненного зуда. Антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, тавегил, пипольфен) в обычных дозах способ­ствуют уменьшению отека, зуда и гиперемии кожи, улучшают сон за счет устранения неприятных ощуще­ний и умеренного снотворного действия, которое наи­более выражено у пипольфена (дипразина) и димедрола.

В ряде случаев возникают показания к назначению антагонистов гистаминовых Н₂-рецепторов. Антагонис­ты гистаминовых Н₂-рецепторов (ранитидин, циметидин) в обычных дозах следует назначать во время тера­пии хронического болевого синдрома глюкокортикостероидами и(или) НПВС у больных с указаниями в анамнезе на язвенную болезнь, гастрит, алкоголизм в целях профилактики провокации этими медикаментами эрозивного гастрита, язвы желудка и двенадцатиперст­ной кишки.

С профилактической целью достаточен однократный прием ранитидина на ночь (50—300 мг).

Противорвотные средства назначают для устранения тошноты и рвоты, которые у онкологическо­го больного могут возникать от разных причин и связа­ны с активацией рвотных центров продолговатого мозга продуктами эндо- и экзотоксикоза (раковая интоксика­ция, химиотерапевтические средства), опиоидными анальгетиками, применяемыми для лечения боли, либо с рефлекторными влияниями, например вследствие раз­дражения рецепторов желудка опухолью.

Слабительные средства должны быть обяза­тельным спутником терапии истинными опиатами (коде­ин, морфин), приводящими к запорам. Их применяют также при запорах и частичной кишечной непроходи­мости, связанных с болезнью.

Целесообразно сочетать или чередовать слабительные с энтеросорбентами для детоксикации, абсорбции и уда­ления из желудочно-кишечного тракта многочисленных токсичных веществ.

Диуретики показаны при выраженном лимфовенозном стазе и отеке конечностей, полисерозите, отеке головного мозга в сочетании с глюкокортикоидами.

Диуретики (малые дозы фуросемида — по 20—40 мг в сутки) целесообразно применять короткими курсами (1—3 сут) во избежание системного водно-электро-литно­го дефицита.

Бисфосфонаты — производные клодроновой кис­лоты, имеющие механизм действия, аналогичный кальцитонину (гормону, продуцируемому С-клетками щито­видной железы), применяют для терапии боли в костях, вызванной остеопорозом и гиперкальциемией.

Терапию препаратом клодроновой кислоты бонефосом лучше начинать с медленной внутривенной инфузии 3— 5 мг/кг препарата в течение 3—5 дней с последующим переходом на прием препарата внутрь в дозе 1600—3200 мг/сут в зависимости от степени гиперкальциемии. Ле­чение можно продолжать несколько месяцев. Ограниче­нием к назначению бонефоса является почечная недоста­точность.

Калъцитонин (карил) назначают в виде медленной внутривенной инфузии в начальной дозе 100—200 ME в день, а затем в поддерживающей дозе 100 ME каждые 2—3 дня в течение 2 нед.

Эффективным средством торможения остеолизиса, снижения гиперкальциемии и уменьшения интенсив­ности болевого синдрома при метастазах в кости явля­ется миакалъцик — синтетический кальцитонин лосо­ся, активность которого в десятки раз превышает актив­ность человеческого кальцитонина. Анальгетическое действие миакальцика наступает уже на 2-е сутки терапии и связано не столько с местным воздей­ствием на костные метастазы, сколько с прямым цент­ральным эффектом на специальные рецепторы ЦНС, а также, вероятно, с повышением уровня b-эндорфинов.

Миакальцик может быть применен как в виде инъек­ций (подкожно, внутримышечно, внутривенно), так и в неинвазивных формах — назальный спрей, ректальные свечи. Парентерально миакальцик вводят в суточной дозе 100—200 ME в 2—3 приема, назально — в дозе 200—400 МЕ/сут в несколько приемов до получения положительного результата. Подробнее в соответствующем разделе.

Новые патогенетические средства снижения интенсивности хронической боли:

Новейшие достижения фармакологии и патофизиологии боли показывают, что в механизмах патологической боли, особенно нейропатического характера, ведущая роль принадлежит гиперсенситизации нервных структур к нейрохимическим факторам (брадикинин, возбуждаю­щие аминокислоты, простагландины и др.). Фармаколо­гическое воздействие на эти патологические механиз­мы с помощью специальных средств, не относящихся к анальгетикам, может быть более эффективным при тяжелом болевом синдроме, чем самые мощные нарко­тики. Эти теоретические находки только начинают по­лучать реализацию в клинике лечения хронической боли, и это направление нуждается в дальнейшем раз­витии.

Агонисты норадренергических а₂-ре­цепторов (клонидин, гуанфацин, метилдопа, сирдалуд и др.) в последние годы становятся все более попу­лярными компонентами фармакотерапии тяжелого хро­нического болевого синдрома.

При нейропатической боли и каузалгии в последнее время прежние традици­онные методы лечения (симпатические блокады, хими­ческая денервация, хирургическая симпатэктомия) усту­пают место более безопасной неинвазивной патогенети­ческой фармакотерапии, в которой существенное место отводится агонистам а₂-адренорецепторов, способствую­щим подавлению описанных патологических механиз­мов боли.

Фундаментальные исследования отечественных ученых обосновали возможность фармакологичес­кой активации адренергических антиноцицептивных ме­ханизмов путем введения центральных адренопозитивных препаратов: — клофелина (клонидина), гуанфацина и др. Они показали, что клофелиновал аналгезия имеет ряд важных преимуществ: неопиоидный меха­низм, наркологическая безопасность, отсутствие деп­рессии дыхания, медленное развитие толерантности к болеутоляющему эффекту. Клофелин также значи­тельно потенцирует действие опиоидов и улучшает аналгезию на фоне толерантности к ним. По данным тех же исследований, еще более перспективным может быть применение другого адренопозитивного препарата — гуанфацина, имеющего меньшее действие на кровообраще­ние и более продолжительный анальгетический эффект.

Препараты этого типа находят применение в основном при тяжелых нейропатических хронических болевых синдромах, резистентных к опиоидам.

Хорошие результаты могут быть получены от приме­нения агониста а₂-адрено-рецепторов сирдалуда (тизанидина) при лечении тяжелого фантомного болевого син­дрома, не поддающегося терапии опиоидами. Клонидин при эпидуральном введении в терапевтических дозах, особенно в сочетании с опиоидами и местными анестетиками, устраняет или значительно ослабляет тя­желую нейропатическую боль, однако длительная тера­пия агонистами а₂-адренорецепторов вызывает побочные эффекты — седацию, гипотензию, брадикардию.

Установленных схем лечения хронического болевого синдрома адренопозитивными средствами пока не суще­ствует. По данным первого опыта, в целях профилакти­ки побочных эффектов, особенно у ослабленных, исто­щенных пациентов, лечение следует начинать под тща­тельным контролем артериального давления с терапев­тических доз (по 0,075—0,15 мг клофелина 3 раза в сутки) на фоне приема достаточного количества жидкос­ти. При хорошей переносимости для достижения лучшей аналгезии доза может быть увеличена.

Блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, нифедипин, верапамил), по данным последних фун­даментальных исследований, следует рассматривать как один из основных патогенетических компонентов фармакотерапии нейропатического хронического болевого син­дрома.

Верапамил в обычных терапевтических дозах дает хороший эффект при фантомном болевом синдроме, устойчивом к дейст­вию опиоидов. В эксперименте и клинике установ­лено, что нимодипин не только потенцирует опиоидную аналгезию, но и значительно замедляет развитие толе­рантности к ней при хроническом болевом синдроме.

Побочные эффекты этих препаратов редки и незначи­тельны (возможна гипотензия и брадикардия) и легко устраняются коррекцией дозы. Верапамил (финоптин), назначаемый больным с нейропати­ческой, в том числе фантомной, болью в начальной дозе 40 мг 3 раза в сутки, снижает интенсивность боли и не приводит к гемодинамическим нарушениям. При хоро­шей переносимости дозу верапамила через несколько дней можно увеличить вдвое. Лечение проводится дли­тельно и сочетается по показаниям с опиоидными, неопиоидными анальгетиками и различными адъювантными средствами. При наиболее тяжелых вариантах ней­ропатического хронического болевого синдрома допусти­мо сочетанное применение клофелина и верапамила, но с тщательным индивидуальным подбором безопасных для гемодинамики доз и соблюдением адекватного режи­ма употребления жидкостей.

Антагонисты возбуждающих аминокислот (ВАК) дополняют перечень новых нетрадиционных ком­понентов лечения хронического болевого синдрома, не­посредственно не относящихся к анальгетическим сред­ствам, но имеющих большое значение в подавлении боли.

Среди применяемых в клинической практике веществ свойствами антагониста ВАК обладает кетамин (калипсол) — производное фенциклидина.

При недостаточном обезболивании и сохранении гипералгезии возникают показания к калипсолу, кото­рый в этих случаях дает хорошие результаты при назна­чении микродоз (0,2—0,5 мг/кг внутримышечно). Более высокие дозы (1 мг/кг и выше) в этих условиях менее эффективны и могут вызывать неприятные эмоцио­нальные и даже психотические реакции (возбуждение, галлюцинации).

Наряду с кетамином свойствами антагонистов ВАК обладает также агонист а₂-адренорецепторов сирдалуд, снижающий интенсивность нейрогенного хронического болевого синдрома, в частности фантомно-болевого син­дрома. Начальная доза сирдалуда в этих случаях составляет 2 мг 3 раза в сутки, возможно последующее увеличение дозы вдвое до достижения стабильного сни­жения интенсивности боли.

Результаты фундаментальных исследований показывают, что одни "анальгетики", даже самые мощные, не могут полностью решить проблему лечения хронического болевого синдрома, требуется дополнение специальны­ми фармакологическими ком- понентами в со­ответствии с механизмом его развития.

Анальгетики центрального действия:

Основное место в лечении хронического болевого синдро­ма онкологического генеза занимают анальгетики цент­рального действия, поскольку только в редких случаях боль после своего появления не нарастает и сохраняется на уровне слабой, поддающейся терапии ненаркотичес­кими анальгетиками. У подавляющего числа пациентов прогрессирование заболевания сопровождается усилени­ем боли до умеренной, сильной или очень сильной, что требует последовательного применения анальгетиков централь-ного действия с возрастающим анальгетическим потенциалом.

Истинные опиаты. Классическим представите­лем истинных опиатов (агонистов опиоидных m-рецепторов) является морфин, именуемый специалистами "золо­тым стандартом".

В традиционном варианте, согласно рекомендации Комитета экспертов ВОЗ по обезболиванию при раке, при усилении боли от слабой до умеренной (2-я ступень терапии хронического болевого синдрома) переходят к назначению слабого опиата — кодеина, а при сильной боли (3-я ступень) назначают мощный опиат морфин.

Морфин и его аналоги представляют собой истинные наркотики — производные опиума.

Мощное анальгетическое дей­ствие опиатов является их главным с