Характеристика бронхолитиков
Антихолинергические препараты: ингаляционное назначение АХП целесообразно при всех степенях тяжести заболевания.
АХП короткого действия. Наиболее известным из КДАХП является ипратропия бромид (ИБ), выпускаемый в форме ДАИ. Рекомендовано назначать ИБ по 40 мкг (2 дозы) четыре раза в день.
Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, так как позволяет применять их у пожилых больных ХОБЛ, с сердечно-сосудистыми заболеваниями. АХП не оказывают отрицательного влияния на секрецию бронхиальной слизи и процессы мукоцилиарного транспорта. КДАХП обладают более продолжительным бронхолитическим эффектом по сравнению с КДБА. Длительное применение ипратропия более эффективно для лечения ХОБЛ, чем длительная монотерапия КДБА. ИБ при длительном использовании улучшает качество сна, общее состояние, качество жизни, уменьшает число обострений заболевания. Эксперты Американского Торакального Общества предлагают применять ИБ «... так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту».
ДДАХП. Единственным представителем группы является тиотропия бромид (спирива) в форме капсул с порошком для ингаляций со специальным дозированным порошковым ингалятором ХандиХалер. Холиноблокирующее действие спиривы в дозе 18 мкг/сут почти в 10 раз превосходит таковое у ипратропия. Спирива вызывает наибольший по продолжительности бронходилатирующий эффект — более 24 часов. Долговременное лечение тиотропием (в течение 12 месяцев) сопровождается улучшением показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни больного, снижением частоты обострений ХОБЛ, увеличивает время до первого обострения и уменьшает число госпитализаций, связанных с обострением заболевания. Важное преимущество ингаляционных АХП — минимальная частота и выраженность нежелательных реакций. Самая частая их них — сухость во рту при применении спиривы, как правило, не приводит к прекращению приема препарата. Показано, что введение тиотропия с помощью ингалятора Респимат может вызывать токсический эффект, что требует сравнения токсичности тиотропия при введении с помощью ХандиХалера.
Β2 -агонисты
Β2 -агонисты короткого действия. При легком течении ХОБЛ рекомендуется применение КДБА «по требованию». Действие КДБА (сальбутамол, фенотерол) начинается в течение нескольких минут, достигая пика через 15-30 минут, и продолжается в течение 4—6 часов. Больные в большинстве случаев отмечают облегчение дыхания сразу после применения препарата, что является несомненным их достоинством. Бронхолитическое действие β2-агонистов обеспечивается за счет стимуляции β2-рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, вследствие увеличения концентрации АМФ происходит учащение биения ресничек эпителия и улучшение функции мукоцилиарного транспорта. Не рекомендуется регулярное применение КДБА в качестве монотерапии при ХОБЛ. Препараты этой группы могут вызывать системные реакции в виде преходящего тремора, возбуждения, повышения артериального давления, что может иметь клиническое значение у пациентов с сопутствующими ИБС и АГ. Однако при ингаляционном введении β2-агонистов в терапевтических дозах эти явления встречаются редко.
Β2- агонисты длительного действия. ДДБА, независимо от изменений показателей бронхиальной проходимости, могут улучшить клинические симптомы и качество жизни больных ХОБЛ, снизить число обострений. ДДБА уменьшают бронхиальную обструкцию за счет 12-часового устранения констрикции гладкой мускулатуры бронхов. Сальметерол улучшает состояние больных ХОБЛ при использовании в дозе 50 мкг дважды в день. Формотерол благоприятно влияет на показатели ФВД, симптомы и качество жизни у больных ХОБЛ. Кроме того, сальметерол улучшает сократимость дыхательных мышц, уменьшая слабость и дисфункцию дыхательных мышц. В отличие от сальметерола формотерол обладает быстрым началом действия (через 5—7 минут). Действие ДДБА достигает 12 часов без потери эффективности, что позволяет рекомендовать их для регулярного применения в терапии ХОБЛ. Новый ДДБА – индакатерол (онбрез бризхалер), продолжительность действия 24 часа, рекомендуют назначать молодым пациентам с первично-выявленной ХОБЛ и ранее не принимавшим длительно действующие бронхолитики; пациентам, получающим лечение, не соответствующее их тяжести по GOLD; пациентам, у которых назначение тиотропия недостаточно эффективно; возможна замена тиотропия на индакатерол или его добавление к проводимой терапии.
Комбинации бронхорасширяющих лекарственных средств. Комбинация ингаляционных β2-агониста (быстродействующего или длительнодействующего) и АХП сопровождается улучшением бронхиальной проходимости в большей степени, чем при назначении любого из этих препаратов в качестве монотерапии. При среднетяжелом и тяжелом течении ХОБЛ селективные β2-агонисты рекомендуется назначать вместе с М-АХП. Весьма удобными и менее дорогостоящими являются фиксированные комбинации препаратов в одном ингаляторе (беродуал = ипратропий 20 мкг + фенотерол 50 мкг). Комбинация бронходилататоров с различным механизмом действия повышает эффективность и снижают риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного препарата. При длительном приеме (в течение 90 дней и более) ипратропия в комбинации с β2-агонистами не развивается тахифилаксия. Рационально сочетание АХП с ДДБА.
Теофиллины длительного действия. Бронходилатирующий эффект теофиллинов уступает таковому β2-агонистов и АХП, но прием внутрь (пролонгированные формы) или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначаются) вызывает ряд дополнительных эффектов: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляция центральной нервной системы, усиление работы дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у ряда больных. Ксантины могут быть добавлены к регулярной ингаляционной бронхолитической терапии при более тяжелом течении болезни при недостаточной эффективности АХП и β2-агонистов. Применение пролонгированных форм теофиллина может быть показано при ночных проявлениях болезни. В настоящее время теофиллины относятся к препаратам второй очереди. Возможно также назначение теофиллинов и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки. Применение теофиллина при ХОБЛ ограничивается риском нежелательных реакций.
Глюкокортикостероиды.
Эффекты ГКС: снижение потери ОФВ1, уменьшение системного воспаления, снижение риска обострений ХОБЛ и общей летальности.
Ингаляционные ГКС, по сравнению с системными, имеют более безопасный клинический профиль. Использование иГКС при ХОБЛ обусловлено данными о важности воспалительного процесса в прогрессирования ХОБЛ, однако при ХОБЛ природа воспаления значительно отличается от воспаления при БА, поэтому эффективность иГКС при ХОБЛ не так высока. Согласно рекомендациям GOLD, регулярная терапия иГКС показана больным с симптомами ХОБЛ при ОФВ1< 60% и повторными обострениями (³ 3 в год) дополнительно к бронхолитической терапии. Не все пациенты одинаково отвечают на лечение иГКС. Проводимая терапия была наиболее эффективной у больных с преимущественно обструктивным вариантом ХОБЛ – у них наблюдался наибольший прирост ОФВ1 и более выраженное уменьшение диспное. Терапия также оказалась эффективной (значительное повышение ОФВ1) у больных со смешанным вариантом ХОБЛ, но не привела ни к каким-либо функциональным или клиническим изменениям у больных с преимущественно эмфизематозным вариантом.
Эффективность лечения оценивается через 6—12 недель применения ИГКС с помощью бронходилатационного теста. Ответ на лечение считается положительным при приросте ОФВ1 на 12% и 200 мл и более к исходной величине в бронхолитическом тесте. Тест должен применяться у больных, имеющих ОФВ1 > 50%, остальным пациентам с тяжелым течением ХОБЛ назначение ИГКС показано длительно, вне зависимости от его результата.
Монотерапия ИГКС больных ХОБЛ не рекомендуется, они назначаются совместно с бронхолитиками. ГКС предпочтительнее назначать в виде дозированных аэрозолей, однако выраженная бронхиальная обструкция может препятствовать доставке препарата, вводимого ингаляционным путем, в нижние отделы респираторного тракта. В таких случаях рекомендуется начать введение ГКС через рот или инфузионным методом (менее предпочтительно) с последующим переходом (при достижении бронходилатации) на ингаляционный способ введения.
К сожалению, даже ингаляционное длительное применение ГКС не снижает темпы ежегодного снижения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ.
Комбинация ИГКС и ДДБАболее эффективна в терапии ХОБЛ, чем применение отдельных компонентов (рисунок 4). Такая комбинация демонстрирует синергизм действия и позволяет воздействовать на патофизиологические компоненты ХОБЛ: бронхиальную обструкцию, воспаление и структурные изменения дыхательных путей, мукоцилиарную дисфункцию (рисунок). Комбинация ДДБА и ИГКС обуславливает более выигрышные соотношения «риск/польза» по сравнению с отдельными компонентами, способна увеличить выживаемость больных ХОБЛ. Показана целесообразность применения фиксированной комбинации у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения по сравнению с раздельным использованием каждого из этих ЛС. Комбинированная терапия может быть рекомендована для регулярного лечения больных ХОБЛ со значением ОФВ1 < 60% от должных величин и повторными обострениями в анамнезе, у которых выраженные симптомы заболевания сохраняются, несмотря на регулярную терапию бронхолитиками. Лечение ИГКС в сочетании с ДДБА может уменьшить частоту обострений и улучшить качество жизни у больных ХОБЛ.
Таблетированные ГКС. Системные ГКС имеют много побочных эффектов. При ХОБЛ важным побочным эффектом длительного лечения системными ГКС является стероидная миопатия, которая приводит к мышечной слабости, снижению функциональной способности больных и дыхательной недостаточности у больных с развернутой клинической картиной ХОБЛ.
Ингибиторыфосфодиэстеразы-4.Основным действием иФДЭ-4 является подавление воспаления путем блокирования распада внутриклеточной цАМФ. ИФДЭ-4 рофлумиласт (даксас) используется внутрь 1 раз в день и не обладает непосредственной бронхолитической активностью, хотя выявлено, что он вызывает увеличение ОФВ у пациентов, употребляющих салметерол или тиотропий. Рофлумиласт позволяет снизить частоту среднетяжелых и тяжелых обострений, при которых требуется применение ГКС, на 15–20% у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ и наличием обострений в анамнезе. У иФДЭ-4 больше побочных эффектов, чем у ингаляционных ЛС. Наиболее частыми из них являются тошнота, снижение аппетита, боли в животе, диарея, нарушение сна и головная боль. Побочные эффекты появляются обычно в начале приема препарата, а затем, при продолжительном лечении, сходят на нет. При применении рофлумиласта наблюдалась не до конца ясная потеря массы тела в среднем на 2 кг, что заставляет мониторировать массу тела и избегать назначения препарата у истощенных пациентов. Рофлумиласт и теофиллин не следует назначать в комбинации.
Рисунок 4. Эффекты комбинированных препаратов (КП),