B. Медленно действующие противоревматоидные средства

СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ

И РЕГУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

Глава 33. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление является защитной реакцией целостного организма, его органов и тканей на повреждающие факторы. Основная роль воспаления — ограничение и удаление повреждающих факторов, а также восстановление поврежденных тка-

ней. Под воздействием факторов, вызывающих воспаление, выделяются биоло­гически активные вещества, стимулирующие фосфолипазу А₂ — фермент, расщеп­ляющий фосфолипиды с образованием арахидоновой кислоты. Из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы синтезируются простагландины, а под влиянием 5-липоксигеназы - лейкотриены (см. рис. 14.2). Известны 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является постоянной ЦОГ, а активность ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении. Под воздей­ствием ЦОГ-1 в организме постоянно синтезируются простагландины, которые регулируют функции многих органов и тканей (секрецию защитной слизи в же­лудке, агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, кровообращение в почках, тонус и сократительную активность миометрия и т.д.). В норме активность ЦОГ-2 неве­лика, однако в условиях воспаления происходит индукция синтеза этого фермента. Избыточные количества простагландинов Е₂ и 1₂ вызывают в очаге воспаления расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, сенсибили­зируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Перечисленные факторы при­водят к развитию основных признаков воспаления.

С целью уменьшения выраженности воспалительной реакции применяют про­тивовоспалительные средства.

Выделяют 3 группы противовоспалительных средств:

A. Стероидные противовоспалительные средства

Глюкокортикоиды; см. также разд. 31.2 «Гормональные средства стеро­идной структуры»;

Б. Нестероидные противовоспалительные средства

1) Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

а) необратимые ингибиторы ЦОГ
ацетилсалициловая кислота (Аспирин);

б) обратимые ингибиторы ЦОГ

ибупрофен (Бруфен), диклофенак-натрий (Ортофен, Вольтарен), индометацин (Метиндол), пироксикам (Фельден);

2) Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2

мелоксикам (Мовалис), нимесулид (Нимулид), целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб (Виокс);

B. Медленно действующие противоревматоидные средства

• Препараты золота: натрия ауротиомалат, ауранофин, D-пеницилламин;

• 4-Аминохинолины: хлорохин (Хингамин), гидроксихлорохин (Плаквенил). Фармакологические свойства глюкокортикоидов подробно обсуждаются в

разд. 31.2 «Гормональные средства стероидной структуры». Противовоспалитель­ное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать фос­фолипазу А₂. При этом нарушается образование простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (см. рис. 14.2 и 17.1). Кроме того, глюкокор­тикоиды подавляют экспрессию гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.

Так как глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивным действием, их часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся вос­палением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная ас­тма, нейродермиты, экзема).

Длительное применение этих препаратов вызывает многочисленные побочные эффекты: снижение иммунитета, остеопороз, гипергликемию, ульцерогенное дей­ствие, нарушение синтеза белков, психические нарушения, задержку ионов на­трия и воды, повышение артериального давления, характерное перераспределе­ние жировой ткани и др.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противо­воспалительными средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простаглан­динов Е₂ и 1₂ и развитию трех основных эффектов:

—противовоспалительного;

—анальгетического;

—жаропонижающего.

Противовоспалительное действие НПВС, в основном, обусловлено блока­дой ЦОГ и последующим угнетением синтеза простагландинов Е₂ и 1₂ в очаге воспаления (см. рис. 14.2).

Анальгетическое действие НПВС, в основном, обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е₂и 1₂ и уменьшени­ем действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е₂ и 1₂ сенсибилизи­руют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффектив­ны при болях воспалительного характера.

Жаропонижающее (антипиретическое) действие НПВС также связано со способностью блокировать синтез простагландинов. При воспалении интер-лейкин-1 стимулирует выработку простагландина Е₂в гипоталамусе, что приво­дит к лихорадке. Нарушение синтеза простагландина Е₂в ЦНС приводит к разви­тию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков используется при заболеваниях, сопровождающихся повышени­ем температуры тела выше 38 °С, а также при меньшей гипертермии, если она сопровождается риском судорожного синдрома (маленькие дети) или плохо пе­реносится.

Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы циклооксигеназы, поэтому даже кратковременное их применение сопровождается высоким риском разви­тия побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1. Частыми побочными эффектами являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка. Причиной ульцерогенного действия является угнетение синтеза простагланди­нов группы Е, обладающих гастропротекторными свойствами (увеличивают сек­рецию слизи и гидрокарбонатного иона, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке желудка). г» НПВС способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содер­жащейся в них ЦОГ-1. Угнетение активности ЦОГ-1 тромбоцитов приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А₂.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют пре­имущественно индуцируемую воспалением форму циклооксигеназы, поэто­му побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1, встречаются у них существенно реже (8—15%), и возникают обычно при длительном приеме препаратов.

Длительное применение селективных препаратов (при противовоспалитель­ной терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и необходимости увеличения их суточной дозировки. В высоких дозах селектив­ность препаратов утрачивается, при этом развиваются побочные эффекты, свя­занные с угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.

Редкими (менее 5%) побочными эффектами преимущественно неселективных средств являются: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, ана­филактический шок), гепатотоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тром-боцитопения, метгемоглобинемия.