Главные метаболические пути глюкозы и их нарушение

Основной путь обмена глюкозы — гликолиз. В печени главная цель гликолиза — продукция пирувата, который превращается в ацетил-КоА, являющийся субстратом биосинтеза жирных кислот. В остальных органах и тканях гликолиз генерирует энергию благо­даря тому, что в аэробных условиях пируват превращается в ацетил-КоА, окисление которого в митохондриях до Н2О и СО2 сопря­жено с синтезом АТФ.

В анаэробных условиях (эритроциты, белые мышцы,— в них нет митохондрий) гликолиз является конечным процессом, а конеч­ным продуктом — лактат. Превращение 1 молекулы глюкозы в пируват или лактат ведет к образованию 2 молекул АТФ. При де­фиците кислорода преобладает анаэробный гликолиз с развитием гиперлактацидемии. Это наблюдается при снижений рО2 (высотная болезнь), значительном уменьшении дыхательноий поверхности легких (пневмония, отек легких, ателектаз), анемии, недостаточно­сти кровообращения, ингибировании ферментов цикла Кребса (ин­токсикации, инфекции, авитаминозы). Накопление лактата снижа­ет рН крови, что отражается на коллоидном состоянии белков (по­нижается их дисперсность) и находит отражение в увеличении СОЭ. Определенная часть лактата, образующегося главным обра­зом в мышцах и поступающего в кровь, ресинтезируется в печени в глюкозу и гликоген.

Метаболизм глюкозы начинается с необратимой гексокиназной (или глюкокиназной) реакции, в которой катализируется перенос фосфатной группы АТФ на глюкозу с образованием глюкозо-6-фосфата. Гексокиназа локализована в цитоплазматической мемб­ране, цитоплазме и частично связана с митохондриями (в голов­ном мозге активность этой фракции может достигать 50% Суммар­ной активности фермента). Наиболее высокая активность гексокиназы отмечается в головном мозге и сердце.

Гексокиназная реакция служит не только пусковой, но и глав­ной лимитирующей реакцией среди других реакций гликолиза. Гексокиназа обладает наименьшей активностью по сравнению с дру­гими гликолитическими ферментами; эта реакция первично конт­ролирует скорость всего гликолитического потока и сопрягает его отдельные реакции.

Гексокиназа представлена 4 изоферментами. Гексокиназа IV (глюкокиназа) содержится только в печени и поджелудочной желе­зе. Глюкокиназа не игибируется глюкозо-6-фосфатом, что и обес­печивает беспрепятственный синтез гликогена в печени при высо­кой концентрации глюкозы в v. porta после еды. Роль панкреати­ческой гексокиназы (глюкокиназы IV) заключается в обеспечении адекватного метаболического сигнала к секреции инсулина в усло­виях избыточного содержания глюкозы в организме. Гексокиназа и глюкокиназа активируются глюкозой и АТФ, а глюкозо-6-фосфат как продукт реакции ингибирует только гексокиназу путем связы­вания с регуляторным центром. Избыток глюкозы снимает глюкозо-6-фосфатный блок, а неорганический фосфат препятствует ак­тивации инактивации гексокиназы. Инсулин можно лишь условно отнести к активаторам гексокиназы и глюкокиназы, так как его действие проявляется только в присутствии глюкозы. Ингибиторами гексокиназы и глюкокиназы являются АДФ, ацетил-КоА, глицеральдегид, фосфоенолпируват, цАМФ, глюкагoн, адреналин, СТГ, АКТГ. Гексокиназа резко ингибируется при голодании и сахарном диабете.

Если гексокиназная реакция запускает гликолиз, то фосфофруктокиназа является главным регулятором скорости гликолиза. Фосфофруктокиназную реакцию активируют цАМФ, фруктозо-6-фосфат, фруктозо-1,6-дифосфат, АМФ, АДФ и Ф_неорг. Максималь­ная скорость этой реакции отмечается при дефиците в клетке АТФ, но основным регулятором этого фермента является АМФ.

Пируваткиназа катализирует следующий этап расщепления глюкозы — перенос остатка фосфорной кислоты на АДФ с образо­ванием АТФ и пирувата. Для функционирования этого фермента необходимы ионы магния и калия; последний в 10 раз повышает сродство фосфоеиолпирувата к пируваткиназе. Ингибируют этот фермент АТФ и ионы кальция.

Включение глюкозы в пентозофосфатный цикл не играет роли в продукции энергии, но генерирует пентозофосфаты для синтеза РНК и ДНК и восстановительные эквиваленты для синтеза жир­ных кислот, который требует более НАДФ*Н, чем НАД*Н. Каждая молекула глюкозо-6-фосфата, превращаясь в рибулозо-5-фосфат, продуцирует 2 молекулы НАДФ*Н. Из рибулозо-5-фосфата образу­ется рибозо-5-фосфат — предшественник ДНК и РНК.

Пируват, образовавшийся в гликолизе, с помощью специфи­ческих переносчиков транспортируется в митохондрии, подвергает­ся там действию пируватдегидрогеназы и дальнейшему окислению в цикле Кребса. Таким образом, пируватдегидрогеназная реакция соединяет происходящий в цитоплазме гликолиз с митохондриаль­ными процессами окисления в цикле Кребса. Активируют этот фермент интермедиаты гликолиза и пируват, а ингибируют пря­мые продукты реакции - ацетил-КоА и НАДФ*Н, а также АТФ как конечный продукт цикла Кребса.

Пируват — это главный продукт гликолиза. Он может обмени­ваться различными путями, приводящими к образованию глюкозы, липидов, белков и продукции энергии. 2 молекулы пирувата в аэробных условиях продуцируют 30 молекул АТФ в дополнение к 6—8 молекулам АТФ, генерируемым в процессе гликолиза (с уче­том митохондриального окисления гликолитического НАДФ Н).

Продукция АТФ в процессе окисления пирувата — основной источник энергии для таких тканей, как головной мозг, сердце, красные скелетные мышцы, и в меньшей степени для коркового слоя почек. В эритроцитах, мозговом слое почек и белыхскелетных мышцах (где нет митохондрий или их очень мало) пируват прямо восстанавливается в лактат, который диффундирует затем в веноз­ную систему и транспортируется в печень и другие ткани для даль­нейшего метаболизма.

Для непрерывного функционирования гликолиза и цикла Кребса глюкоза должна постоянно поставляться тканями организ­ма. Это достигается жестко регламентированным уровнем глике­мии. Постоянный уровень гликемии достигается за счет гидролиза глюкозо-6-фосфата, который образуется главным образом в печени в процессе гликогенолиза или глюконеогенеза. Перенос глюкозы из внеклеточной среды в клетки осуществляется путем пассивного транспорта или облегченной диффузии с помощью локализован­ных в мембране переносчиков. Например, в эритроцитах таким пе­реносчиком глюкозы служит белок с молекулярной массой 55 кД и относительно высоким содержанием липидов и углеводов.

В жировой ткани транспорт глюкозы связан с двумя гликопротеидами с молекулярной массой 78 и 94 кД. В головном мозге и сет­чатке кроме мембранных переносчиков существует система специфи­ческих переносчиков глюкозы через гематоэнцефалический барьер. И этот транспорт лимитирует утилизацию глюкозы клетками, так как в отсутствие инсулина поток переносимой глюкозы всегда меньше скорости фосфолерирования глюкозы. Равновесие между скоростью транспорта и фосфорилированием глюкозы наступает только при больших концентрациях глюкозы (22—30 ммоль/л).

В мышечной и некоторых других тканях транспорт глюкозы усиливают гипоксия, ингибиторы энергетического обмена, салицилаты, трипсин, фосфолипиды, физические нагрузки. При гипоксии утилизация глюкозы усиливается за счет повышения транспорта и фосфорилирования глюкозы. Тормозят транспорт глюкозы Na⁺, полиеновые антибиотики, фосфолипиды. Таким образом, многие факторы подобно инсулину обладают стимулирующим действием на транспорт глюкозы через цитоплазматические мембраны. Ионы калия блокируют перенос глюкозы и ингибируют гликогенез и сти­мулируют гликолиз.