Аналептики (тонизирующие средства)
Аналептики (греч. anа приставка, означающая движение вверх, 1ерtos- способный воспринимать) тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Тонизирование - более широкое понятие, чем действие аналептиков. Оно характеризует способность любых лекарственных средств нормализовать угнетенные функции. Впервые идея тонизирования была высказана Н.В. Вершининым (см. лекцию 6).
Современный статус анадептиков низкий, гак как они неадекватно повышают потребность головного мозга в кислороде, усугубляют гипоксию нейронов, при длительном применении истощают их функциональные резервы, в больших дозах могут вызывать судороги.
К осторожному введению аналептиков прибегают на доклиническом этапе оказания неотложной помощи, например, при асфиксии новорожденных, утоплении, гипотензивных состояниях центрального генеза, в посленаркозном периоде. Аналептики применяют также при динамических расстройствах мозгового кровообращения (обморок), нарушении сердечной деятельности.
Механизм действия аналептиков изучен недостаточно. Препараты этой группы
• Облегчают деполяризацию нейронов, повышая проницаемость натриевых и кальциевых каналов;
• Увеличивают лабильность нервных центров и частоту разрядов последействия;
• Укорачивают латентный период рефлексов;
• Проявляют антагоншм с тормозящими медиаторами ЦНС (бемегрид, коразол и пикротоксин ослабляют действие ГАМК, кофеин - аденозина, стрихнин и секуринин - глицина).
Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе. Они повышают чувствительность нейронов к углекислому газу, ионам водорода, а также к рефлекторным стимулам с каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи.
Классификацию аналептиков проводят согласно механизму их тонизирующего влияния на дыхательный центр.
1. Аналептики - прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра:
• БЕМЕГ РИД
• КОФЕИН
• этимизол
• СТРИХНИН
• СЕКУРИНИН
2. Аналептикн рефлекторного действия - Н-холиномгшетики: •ЛОБЕЛИИ
•ЦИТИЗИН
3. Аналептики прямого и рефлекторного действия: •КАМФОРА
• КОРДИАМИН (НИКЕТАМИД)
Аналептики тонизируют дыхательный центр кратковременно (минуты, часы), а их повторное введение истощает функцию дыхательного центра и вызывает судороги. Наибольшую практическую ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффектом и достаточной терапевтической широтой (кофеин, этимизол, кам-фора, кордиамин).
Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, увеличивают тонус резистивных артериол и емкостных венул, венозный возврат крови в сердце, вторично повышают сердечный выброс. Кофеин и камфора прямо активируют сердечную деятельность.
Бемегрид, камфора и кордиамин обладают пробуждающим антинаркотическим влиянием. Они уменьшают глубину угнетения ЦНС, проясняют сознание, улучшают координацию движений. Пробуждающий эффект развивается только в тех случаях, когда депрессия ЦНС не достигает уровня наркоза, сознание полностью не выключено (нетяжелые отравления снотворными средствами, транквилизаторами, спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками). Остановимся подробнее на фармакологическом действии и клиническом использовании некоторых аналептиков. Кофеин был рассмотрен ранее как психостимулятор со свойствами аналептика.
КАМФОРА
Камфора по химической структуре является кетоном терпенового ряда (триметилоициклогентанон). Ее тонизирующий эффект обусловлен оксогруппой. Предшественник /-камфоры - борнеол, имеющий вместо оксогруппы гидроксил. оказывает седативное и снотворное влияние.
Камфора выглядит как белые, полупрозрачные кристаллы гексагональной формы, слеживается в конгломерат, легко подвергается возгонке, имеет характерный запах, не растворяется в воде, хорошо растворяется в спирте этиловом, хлороформе, бензоле.
В молекуле камфоры присутствуют 2 асимметричных атома углерода в местах разветвления колец, поэтому она образует 2 оптически активных изомера:
1. Правовращающую природную d-камфору.
2. Левоеращающую полусинтетическую 1-камфору. Источниками природной камфоры являются растения-камфороносы:
• Камфорный лавр (9294 деревьев культивируется на острове Тайвань);
• Камфорный базилик (в природе произрастает в Северо-Восточной Африке и на юге .Аравии). Природная камфора известна многие столетня вследствие ценных лечебных свойств и легкости выделения. Впервые о камфоре упоминает Азций из Амиды в IV веке, сведения о терапевтических эффектах камфоры можно почерпнуть в арабских рукописях VI века. Название камфора происходит от слова из классического индийского языка санскрит (kampur - белая).
В медицинской практике применялась природная д-камфора. Этот препарат монопольно производила Япония, которая в 1895 году после войны с Китаем захватила остров Тайвань. В 70-х годах XIX века был открыт первый пластический материал - целлулоид, состоящий из камфоры и целлюлозы. Камфору стали применять в качестве стабилизатора при проиводстве бездымного пороха. Япония, воспользовавшись повышенным спросом, резко подняла цену на камфору. Это привело к созданию оригинальных способов получения и организации производства полусинтетической камфоры в России, странах Западной Европы и США.
Первый способ получения /-камфоры го лапок пихты сибирской предложил в 1903-1907 гг. петербургский врач П.Г. Голубев - ученик С.П. Боткина. По методу Голубева борнилацетат (эфирное пихтовое масло) при помощи едкого натра превращают в борнеол (К-ОН), а затем борнеол окисляют азотной кислотой в /-камфору (Р=0). Такой препарат оказывался загрязненным окислами азота и был пригоден только для применения в технике, но не в качестве лекарственного средства.
В начале 1930-х годов учеными-химиками г. Новосибирска был разработан оригинальный способ получения высокоочищенной /-камфоры из эфирного масла пихты. По этому способу окисление борнеола в /-камфору проводят методом каталитического дегидрирования с использованием в качестве катализаторов углекислых солей никеля и меда. С 1934 г. высокоочищенная /-камфора для инъекций выпускается на Новосибирском камфорном заводе.
Выдающийся фармаколог академик АМН СССР Н.В. Вершинин и его ученики (профессора К.С. Шадурский. Е.М. Думенова. А.С. Сара-тиков) установили механизм действия камфоры, доказали в 3-4 раза большую терапевтическую активность /-камфоры по сравнению с сf-изомером и внедрили /-камфору в медицинскую практику.
Виды действия камфоры
Местное действие
Камфора обладает раздражающим, обезболивающим, противомикробным (подавляет пневмококки) и инсектицидным (репеллент для вшей, блох, моли) влиянием. Рефлекторное действие
Камфора, раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболочек, вызывает сегментарные (трофические) и отвлекающий-обезболивающий рефлексы. 10% масляный и спиртовый растворы камфоры и камфорную мазь применяют для втираний в кожу при бронхите, радикулите, невралгии, ревматизме. 2-10% спиртовые растворы назначают в виде капель в ухо при отите. Резорбтивное действие
После подкожного введения камфоры в масляном растворе ее максимальная конценгращш в кровн создается через 20-30 минут. Лучшие растворители камфоры - персиковое и абрикосовое масла. На месте инъекции возможно появление асептического воспаления - олеомы (для ее профилактики используют грелку). Частично камфора выделяется ш организма в неизмененном виде бронхиальными железами, оказывая раздражающее отхаркивающее действие. Большая часть молекул камфоры окисляется цитохромом Р-450 печени и в виде глю-куронидов элиминируется с мочой. Камфора не кумулирует, инъекции ее масляных растворов можно проводить 5-6 раз в сутки.
1. Влияние на ЦНС.
Камфора повышает чувствительность дыхательною центра к углекислому газу, ацидозу и рефлекторным воздействиям с хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи. Слабее тонизирует сосудодвигательный центр. В токсических дозах вызывает клонико-тоничес-кие судороги, возбуждая моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга; неадекватно увеличивает потребность нейронов в кислороде.
2. Влияние на сердце.
Камфора оказывает противоаритмическое и кардиотоничеекое действие, блокирует М-холинорецепторы. Противоаритмический эффект обусловлен повышением автоматизма синусного узла. Импульсы синусною узла подавляют дополнительные очаги возбуждения в проводящей системе сердца и сократительном миокарде.
Кардиотоничеекое влияние камфоры направлено на усиление сердечных сокращений при декомпенсации миокарда. Камфора сенсибилизирует в-адренорецепторы сердца к действию норадреналина и адреналина, а также препятствует окислению катехоламинов, освобождая из эритроцитов аминокислоты с антиоксидантным свойствами.
Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, повышает сопряженность окисления и фосфорилирования. улучшает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Умеренно повышает потребность сердца в кислороде, но обеспечивает адекватную доставку кислорода, расширяя коронарные сосуды.
Механизм кардиотонического действия камфары и ее влияние на метаболизм миокарда были открыты А.С. Саратиковым.
3. Влияние на АД и кровоток в органах. Камфара суживает расширенные сосуды органов брюшной полости как стимулятор сосудодвигательного центра, расширяет мозговые и коронарные сосуды вследствие прямого миотропного спазмолитического эффекта.
При внутривенной капельной инфузии /-камфары (концентрация растворов - 1:100 000 - 1:500 000) больным в состоянии шока ликвидируется паралич артерий, капилляров, вен, снижается проницаемость капилляров, возрастают объем циркулирующей крови, АД. улучшается функция почек. Для приготовления противошокового препарата 0,002-0,01 г камфары растворяют в 1 мл спирта этилового, а затем в 1 л физиологического раствора Ринтер-Локка. Масляный раствор камфары при введении под кожу не обладает противошоковым эффектом. Препарат камфоры для внутривенного капельного вливания при шоке был разработан Е.М. Думеновой и успешно применялся в годы Великой Отечественной войны в госпиталях Томска.
В настоящее время применяется очищенный препарат оптически неактивной (рацемической) сУУ-камфоры для инъекции, не уступающий по терапевтической эффективности l-изомеру. Рацемическую камфару получают из соснового скипидара. Ее производство является экономически более дешевым, чем получение камфоры из пихты сибирской. Автор препарата d-камфоры А.С. Саратиков в 1985 г. был удостоен премии Совета Министров СССР.
Резорбтивные эффекты камфоры используют в комплексной терапии острой и хронической сердечной недостаточности, коллапса, интоксикаций депрессантами ЦНС, инфекционных заболевании. Назначение камфоры противопоказано при эпилепсии и склонности к судорожным реакциям.
Препарат камфоры СУЛЬФОКАМФОКАИН является комплексным соединением сульфокамфорной кислоты и новокаина, хорошо растворим в воде, пригоден для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. При применении сульфокамфокаина необходимо учитывать нежелательные эффекты новокаина (аллергические реакции гипотензивное действие).
этимизол
Этимизол. созданный С.В. Аничковым, представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Этимизол обладает уникальными свойствами - сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции.
Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тонизирует сосудодвнгательный центр, редко провоцирует судороги, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов. нормализует синтез сурфактанта в легких. Подавляет аллергические реакции, так как стимулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации, в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.
Показания к применению этшшзояа - дыхательные расстройства у новорожденных детей (профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушение дыхания при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены глюкокортикоидов.
Этимизол хорошо переносится больными, лишь в редких случаях вызывает тошноту и Другие симптомы диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонниц}'. Противопоказан при психомоторном возбуждении.